Hacia un tratamiento personalizado del asma

J.J.

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Resumen
El asma es una enfermedad común, resultado de interacciones complejas entre genes y factores medioambientales que se caracteriza por un grado variable de obstrucción al flujo aéreo, hiperreactividad bronquial (HRB) a estímulos inespecíficos, en respuesta a distintos agentes específicos e inespecíficos. Mediadores inflamatorios y citoquinas localizadas en la vía aérea parecen interactuar entre sí causando la estenosis de las vías, tanto aguda como crónica. Como consecuencia de estos fenómenos se produce la remodelación de la pared de las vías aéreas y disminución del calibre de las mismas...

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• Publié le: 01 janvier 2007
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Bol SCCALP supl 2 - 116p 26/4/07 13:22 Página 2
BOL PEDIATR 2007; 47(SUPL. 2): 2-6
Protocolos de Patología respiratoria
Hacia un tratamiento personalizado del asma
J.J. TELLERÍA ORRIOLS, D. VARILLAS DELGADO
Área de Pediatría e Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). Universidad de Valladolid. Valladolid.
INTRODUCCIÓN polvo doméstico, un 18% a los epitelios de animales y solo
El asma es una enfermedad común, resultado de inte- un 10% a los hongos.
racciones complejas entre genes y factores medioambienta- La existencia de un componente genético que predis-
les que se caracteriza por un grado variable de obstrucción pone a padecer asma lo demuestra el mayor número de casos
al flujo aéreo, hiperreactividad bronquial (HRB) a estímu- entre familiares de primer grado de pacientes al comparar-
los inespecíficos, en respuesta a distintos agentes específi- lo con la población general, con una razón que varía entre
(1)cos e inespecíficos. Mediadores inflamatorios y citoquinas 2 y 6 dependiendo de los estudios .
localizadas en la vía aérea parecen interactuar entre sí cau- Los estudios en gemelos monocigotos respecto a hete-
sando la estenosis de las vías, tanto aguda como crónica. rocigotos encuentran un factor de heredabilidad que va de
(2)Como consecuencia de estos fenómenos se produce la remo- 0,6 a 0,8 dependiendo de los estudios .
delación de la pared de las vías aéreas y disminución del Un estudio realizado en primates, reveló que el número
calibre de las mismas. de genes cuya expresión varía tras el contacto con el alergeno
En los últimos 15 años, la incidencia de enfermedades se eleva a 149. Este valor nos da una idea del número de genes
atópicas se está incrementado fundamentalmente en los paí- que podría estar relacionado con la respuesta inflamatoria en
(3)ses occidentales desarrollados; siendo el asma bronquial una el asma atópico . Sin embargo, los estudios de segregación
de las principales causas de ingresos hospitalarios, espe- en familias con varios afectados, señalan que la predisposi-
cialmente en la infancia y la adolescencia. ción genética a padecer asma estaría probablemente al efec-
La atopia constituye el principal factor de riesgo de pre- to de unos pocos genes con un efecto moderado, más que a
(4)disposición de asma bronquial. Numerosos genes y factores muchos genes con un efecto escaso de cada uno de ellos .
medio-ambientales juegan un papel importante en la deter-
minación de la expresión del fenotipo atópico, caracteriza- ¿QUÉ ES LA FARMACOGENÉTICA?
das por un exceso o una “desviación de la respuesta inmu- El creciente conocimiento del genoma humano deriva-
nológica” frente a los diferentes alergenos ambientales. do del desarrollo del proyecto Human Genome Project ha
Según la Sociedad Española de Alergología e Inmuno- provocado la aparición y rápido desarrollo de nuevos cam-
lógica Clínica (SEAIC) un 68% de la población alérgica espa- pos de aplicación de estos conocimientos. La Farmacoge-
ñola está sensibilizada a los pólenes, un 55% a los ácaros del nómica es, de ellos, uno de los de mayor repercusión médi-
Correspondencia: Juan J. Tellería Orriols. Universidad de Valladolid. C/ Sanz y Forés s/n. 47003 Valladolid
Correo electrónico: [e-mail]
© 2007 Sociedad de Pediatría de Asturias, Cantabria, Castilla y León
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ca y social como fue señalado ya por el propio F. Collins, tes suelen presentar un aumento de receptores esteroide-
(6,7) (8)director del proyecto público . os , lo que hizo suponer que las posibles variantes del gen
Uno de los objetivos de la farmacogenómica, es el estu- codificante de este receptor podían ser responsables de la
dio de las asociaciones entre determinada característica gené- resistencia; sin embargo lo cierto es que aún no se han des-
tica (normalmente un polimorfismo en un gen o en un locus crito polimorfismos que puedan explicar este fenómeno. Por
determinado) y la variabilidad en la respuesta a una droga, el contrario, se ha identificado que determinadas varian-
entendida como variación en su eficacia o toxicidad, es lo tes en el gen del receptor de tipo I de la hormona liberado-
que llamamos “farmacogenética”. ra de corticotropina (CRHR1) se asociaban con la respues-
(9)La farmacogenética es la base de una farmacoterapia ta al tratamiento esteroideo .
más segura y eficiente, en la medida en que una terapia basa-
da en el conocimiento de las variables individuales que pue- β -adrenérgicos 2
den afectar la respuesta a una droga, supone un tratamien- El receptor β -adrenérgico (ADRB2) es una proteína de2
to más eficaz y un menor riesgo de reacciones adversas. la superficie celular que se expresa en distintos tipos de célu-
La respuesta a un determinado fármaco puede variar las relevantes en la enfermedad asmática, como son las del
dependiendo de diferentes tipos de factores como la seve- epitelio de las vías aéreas, el músculo liso bronquial, las ter-
ridad y tipo de la enfermedad, la existencia de enfermeda- minales nerviosas presinápticas y los eosinófilos. ADRB2 se
des intercurrentes, interacción con otras drogas o caracte- une a una proteína G que activa la adenilato ciclasa, indu-
rísticas biológicas individuales como la edad, estado nutri- ciendo la síntesis de AMPc que activa proteín-quinasas que
cional o funciones renal y hepática. Las diferencias heredi- median diferentes respuestas dependiendo del tipo celular
tarias, son sólo algunas de las causas de variabilidad en la sobre el que actúan. En la región codificante del gen ADRB2
respuesta a drogas. Sin embargo el análisis de la repetitivi- se han descrito 4 polimorfismos que provocan un cambio
dad en la respuesta al tratamiento muestra valores cercanos de aminoácido en la proteína (1Tell): Gly/Arg en la posi-
al 60-80%, lo que demuestra que una fracción muy impor- ción 16, Glu/Gln en la 27, Met/Val en la 34 e Ile/Thr en la
tante de la variabilidad en la respuesta al tratamiento puede 164. Los dos primeros se encuentran en la porciçon extra-
(7)tener su origen en la variabilidad genética . celular, mientras que los últimos se localizan en el dominio
transmembranoso. Las frecuencias relativas de estos poli-
FARMACOTERAPIA DEL ASMA morfismos son iguales en asmáticos que en controles, por
Disponemos de cuatro grupos de drogas en el tratamiento lo que no determinan el desarrollo de asma, sin embargo sí
(7)del asma: los glucocorticoides por su eficaz acción antiin- podrían modificar la clínica . Diferentes estudios han rela-
flamatoria, los β -adrenérgicos por su acción broncodilata- cionado los polimorfismos en las posiciones 16 y 27 con ras-2
dora, la teofilina y sus derivados para el broncoespasmo y gos clínicos y analíticos. Dado el fuerte desequilibrio de liga-
la inflamación y los inhibidores y antagonistas de los leuco- miento entre ambos, es difícil asignar un efecto concreto a
trienos por su acción broncodilatadora y antiinflamatoria. un alelo determinado en los estudios de asociación. El alelo
(10)Gly16 se ha asociado con asma nocturna , menor respuesta
Glucocorticoides a b2 agonistas inhalados y mayor respuesta de las vías aére-
Desde hace años los corticoides inhalados, orales o intra- as a la histamina. En la posición 27, la presencia del alelo
venosos, desempeñan un papel central en el control de la Gln se ha relacionado con mayores niveles de IgE, mientras
enfermedad del paciente asmático. Los glucocorticoides que el alelo Glu se asocia con menor respuesta a la metaco-
(11)actúan uniéndose a su receptor, el complejo formado se tras- lina . En lo que se refiere a la respuesta al tratamiento, el
lada al núcleo celular donde regula la expresión génica, redu- alelo Arg16 muestra una respuesta más intensa al albuterol,
ciendo la expresión de genes proinflamatorios e incremen- tanto en niños asmáticos como en controles; este efecto es
tando la de genes antiinflamatorios. independiente de la función basal y del origen étnico de la
(12)Si embargo, es conocida también la existencia de pacien- población estudiada . No sólo la respuesta puntual, sino
tes con mala respuesta a este grupo de drogas. Estos pacien- su sostenimiento, está relacionada con los polimorfismos
BOLETÍN DE LA SOCIEDAD DE PEDIATRÍA DE ASTURIAS, CANTABRIA, CASTILLA Y LEÓN 3Bol SCCALP supl 2 - 116p 26/4/07 13:22