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Optimización del sistema gastrorretentivo para la administración oral controlada de cinarizina mediante la metodología de superficie de respuesta. (Optimization of Gastroretentive System for Oral Controlled Delivery of Cinnarizine Using Response Surface Methodology)

De
27 pages
Resumen
Se propone un sistema fl otante efervescente de liberación controlada para la administración gastrorretentiva de
cinarizina. Para producir comprimidos de cinarizina fl otantes de liberación controlada mediante compresión directa se utilizó un diseño de Box-Behnken 33. Se estudiaron los efectos de variables de formulación como los niveles de HPMC K4M (X1), bicarbonato sódico (X2) y ácido cítrico (X3) en las características de fl otabilidad del comprimido y la liberación de fármaco. Los parámetros de respuesta como el tiempo de fl otabilidad total (TFT), la liberación al cabo de 10 h (Rel10), el tiempo necesario para la liberación del 50% del fármaco (t50) y el exponente de difusión de Korsemeyer y Peppas (n), se analizaron mediante la metodología de superfi cie de respuesta. Los parámetros se analizaron mediante el test F, y se generaron modelos matemáticos para cada parámetro de respuesta mediante análisis de regresión lineal múltiple (MLRA) y análisis de varianza (ANOVA). Las tres variables de formulación estudiadas tuvieron un efecto signifi cativo (P < 0,05) en el TFT, mientras que los niveles de HPMC K4M y ácido cítrico infl uyeron signifi cativamente en la liberación de fármaco. Para desarrollar una formulación optimizada se utilizó la optimización numérica con enfoque de deseabilidad, estableciendo restricciones en las variables dependientes e independientes. La formulación optimizada presentó una liberación de fármaco del 82,37 % durante el TFT de 8,5 h en modo de orden cero un valor de t50 de 5,30 h. Los valores experimentales del TFT, t50 y Rel10 observados concordaban con los predichos por los modelos matemáticos, confi rmando la predictabilidad de MLRA y ANOVA.
Abstract
A controlled release effervescent fl oating system is proposed for gastroretentive delivery of cinnarizine. A 33 box-behnken design was employed to produce controlled release fl oating tablets of cinnarizine by direct compression method. The effect of the formulation variables such as levels of HPMC K4M (X1), sodium bicarbonate (X2) and citric acid (X3) on the tablet fl oating characteristics and drug release was studied. The response parameters like total fl oating time (TFT), release at the end of 10 h (Rel10), time taken for 50% of the drug to release (t50) and Korsemeyer and Peppas diffusion exponent (n) were analyzed using response surface methodology. The parameters were analyzed using the F test and mathematical models were generated for each response parameter using multiple linear regression analysis (MLRA) and analysis of variance (ANOVA). All the three formulation variables studied had a signifi cant effect (P < 0.05) on the TFT whereas the levels of HPMC K4M and citric acid signifi cantly infl uenced the drug release. Numerical optimization employing desirability approach was used to develop an optimized formulation by setting constraints on the dependent and ndependent variables. The optimized formulation showed 82.37 % drug release during the TFT of 8.5 h in a zero
order fashion with a t50 of 5.30 h. The experimental values of the TFT, t50 and Rel10 were found to agree with those predicted by the mathematical models confi rming the fore casting ability of MLRA and ANOVA.
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OPTIMIZACIÓN DEL SISTEMA GASTRORRETENTIVO PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL CONTROLADA... 55
OPTIMIZATION OF GASTRORETENTIVE SYSTEM FOR ORAL CONTROLLED DELIVERY OF CINNARIZINE...
Optimización del sistema gastrorretentivo
para la administración oral controlada
de cinarizina mediante la metodología
de superficie de respuesta
Optimization of Gastroretentive System for Oral Controlled Delivery
of Cinnarizine Using Response Surface Methodology
SHIVAKUMAR HN*, DESAI BG, PATEL M
ndDepartment of Pharmaceutical Technology, K.L.E.S College of Pharmacy, Rajajinagar 2 Block, Bangalore,
India. Correo electrónico: shivakumarhn@gmail.com
RESUMEN
Se propone un sistema fl otante efervescente de liberación controlada para la administración gastrorretentiva de
cinarizina. Para producir comprimidos de cinarizina fl otantes de liberación controlada mediante compresión directa
3se utilizó un diseño de Box-Behnken 3 . Se estudiaron los efectos de variables de formulación como los niveles de
HPMC K4M (X ), bicarbonato sódico (X ) y ácido cítrico (X ) en las características de fl otabilidad del comprimido
1 2 3
y la liberación de fármaco. Los parámetros de respuesta como el tiempo de fl otabilidad total (TFT), la liberación
al cabo de 10 h (Rel ), el tiempo necesario para la liberación del 50% del fármaco (t ) y el exponente de difusión
10 50
de Korsemeyer y Peppas (n), se analizaron mediante la metodología de superfi cie de respuesta. Los parámetros se
analizaron mediante el test F, y se generaron modelos matemáticos para cada parámetro de respuesta mediante
análisis de regresión lineal múltiple (MLRA) y análisis de varianza (ANOVA). Las tres variables de formulación
estudiadas tuvieron un efecto signifi cativo (P < 0,05) en el TFT, mientras que los niveles de HPMC K4M y ácido
cítrico infl uyeron signifi cativamente en la liberación de fármaco. Para desarrollar una formulación optimizada se
utilizó la optimización numérica con enfoque de deseabilidad, estableciendo restricciones en las variables dependientes
e independientes. La formulación optimizada presentó una liberación de fármaco del 82,37 % durante el TFT de 8,5
h en modo de orden cero un valor de t de 5,30 h. Los valores experimentales del TFT, t y Rel observados con-
50 50 10
cordaban con los predichos por los modelos matemáticos, confi rmando la predictabilidad de MLRA y ANOVA.
PALABRAS CLAVE: Cinarizina. Efervescente. Administración de fármaco flotante. Gastrorretentiva. Matriz hidrofílica.
ABSTRACT
3A controlled release effervescent fl oating system is proposed for gastroretentive delivery of cinnarizine. A 3 box-behnken
design was employed to produce controlled release fl oating tablets of cinnarizine by direct compression method. The
effect of the formulation variables such as levels of HPMC K4M (X ), sodium bicarbonate (X ) and citric acid (X ) on
1 2 3
the tablet fl oating characteristics and drug release was studied. The response parameters like total fl oating time (TFT),
release at the end of 10 h (Rel ), time taken for 50% of the drug to release (t ) and Korsemeyer and Peppas diffusion
10 50
exponent (n) were analyzed using response surface methodology. The parameters were analyzed using the F test and
mathematical models were generated for each response parameter using multiple linear regression analysis (MLRA)
and analysis of variance (ANOVA). All the three formulation variables studied had a signifi cant effect (P < 0.05) on the
TFT whereas the levels of HPMC K4M and citric acid signifi cantly infl uenced the drug release. Numerical optimization
employing desirability approach was used to develop an optimized formulation by setting constraints on the dependent
and independent variables. The optimized formulation showed 82.37 % drug release during the TFT of 8.5 h in a zero
order fashion with a t of 5.30 h. The experimental values of the TFT, t and Rel were found to agree with those
50 50 10
predicted by the mathematical models confi rming the fore casting ability of MLRA and ANOVA.
KEY WORDS: Cinnarizine. Effervescent. Floating Drug Delivery. Gastroretentive. Hydrophilic matrix.
Fecha de recepción: 16-05-06
Fecha de aceptación: 12-04-07
Ars Pharm 2007; 48 (1): 55-81.SHIVAKUMAR HN, DESAI BG, PATEL M56
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
Aunque se han efectuado numerosas investi- Though considerable research has been made
gaciones para desarrollar sistemas de adminis- to develop oral controlled release systems, the
tración oral controlada, el proceso de desarrollo developmental process has been precluded by
ha sido descartado debido a diversas dificultades several physiological difficulties like variation in
fisiológicas, como la variación de pH en distintos pH in different segments of gastrointestinal tract,
tramos del tracto gastrointestinal, la dificultad difficulty in localizing the drug delivery system
para localizar el sistema de liberación de fármaco in the desired region of the gastrointestinal tract
1en la región deseada del tracto gastrointestinal and highly variable gastric emptying time .
y la elevada variabilidad del tiempo de vaciado Gastric floating drug delivery systems can
1gástrico . overcome at least some of these problems and
Los sistemas de administración de fármaco are particularly useful for drugs that act locally
2flotantes gástricos pueden superar al menos algu- in the stomach or those having their absorption
nos de estos problemas y resultan especialmente window in the upper part of the gastrointestinal
3útiles para fármacos que actúan localmente en tract . These systems are valuable for drugs that
2 4el estómago o para aquellos cuya ventana de are unstable in the intestinal / colonic region or
absorción está en la parte superior del tracto those which have low solubility at higher pH
3 5gastrointestinal . Estos sistemas son valiosos en el values . The real challenge in the development
caso de fármacos inestables en la región intestinal of a floating controlled drug delivery system is
4o del colon o para aquellos cuya solubilidad es not just to sustain the drug delivery, but instead
5baja con valores de pH elevados . El verdadero to prolong the presence of the dosage forms in
problema para el desarrollo de un sistema de the stomach or the upper small intestine till all
administración de fármaco controlada flotante the drug is completely released for the desired
6, 7no consiste sólo en mantener la administración period of time .
de fármaco, sino en prolongar la presencia de Controlling the residence of a drug delivery
las formas de dosificación en el estómago o system in the upper part of the gastrointestinal
en la parte superior del intestino delgado hasta tract can be accomplished by several drug delivery
8conseguir la liberación de todo el fármaco en el systems such as intragastric floating systems ,
6, 7 9 período de tiempo deseado . swelling and expandable systems , bioadhesive
10 11El control de la presencia del sistema de systems , modified shape systems , high density
12 13administración de fármaco en la parte superior , delayed gastric emptying systems
14del tracto gastrointestinal se puede conseguir and low density super porous systems . The
mediante diversos sistemas de administración de factors which affect gastric emptying of an oral
8fármacos, como sistemas flotantes intragástricos , dosage form include density, size, and shape of
9 sistemas de dilatación y expansión , sistemas the device, concomitant intake of food and drugs
10 11bioadhesivos , sistemas de forma modificada , such as anticholenergics, opiates and prokine-
12 15sistemas de alta densidad , sistemas de vaciado tics . Biological factors such as gender, posture,
13gástrico retardado y sistemas superporosos de age body mass index and disease states such as
14baja densidad . Los factores que afectan al va- diabetes and Crohn’s disease also are known to
ciado gástrico de una forma de dosificación oral have an influence on the gastric retention of the
15incluyen la densidad, el tamaño y la forma del systems .
dispositivo, la ingesta concomitante de alimen- Cinnarizine, a piperazine derivative, is a
tos y fármacos como anticolinérgicos, opiáceos weak base having plasma half-life of 3-6 h.
15y procinéticos . Se sabe que factores como el The drug is used in treatment of nausea and
género, la postura, la edad, el índice de masa vomiting caused by meniere’s disease with an
16corporal y enfermedades como la diabetes y la oral dose of 30 mg 3 times a day . Due to its
enfermedad de Crohn también influyen en la pH dependent solubility, cinnarizine is known to
15 17retención gástrica de los sistemas . exhibit gastric acidity dependent bioavailability .
La cinarizina, un derivado de la piperazina, A gastroretentive drug delivery system is highly
es una base débil con una vida media en plasma desirable to prolong gastric residence time of the
de 3-6 h. El fármaco se utiliza en el tratamiento drug. This would increase the amount of cinna-
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OPTIMIZATION OF GASTRORETENTIVE SYSTEM FOR ORAL CONTROLLED DELIVERY OF CINNARIZINE...
de las náuseas y vómitos ocasionados por la rizine dissolved in the stomach and enhance its
enfermedad de Menière en dosis orales de 30 bioavailability. Though intragastric effervescent
16mg 3 veces al día . Como la solubilidad de la buoyant preparations based on soybean protein
18cinarizina depende del pH, se sabe que su biodis- have been developed for the drug in the past ,
17ponibilidad depende de la acidez gástrica . Por no papers describe the design and optimization
tanto, es muy deseable disponer de un sistema of hydrophilic matrix tablets for the drug using
de administración del fármaco que prolongue el response surface methodology.
tiempo de presencia gástrica del mismo. De esta The objective of the present investigation
forma aumentaría la cantidad de cinarizina disuelta was to design and optimize gastroretentive drug
en el estómago y mejoraría su biodisponibilidad. delivery system for cinnarizine using a response
Aunque para la administración del fármaco se surface methodology in view to improve its oral
han desarrollado anteriormente preparaciones bioavailability. The use of response surface me-
flotantes efervescentes intragástricas basadas thodology has been proved to be useful tool in
18 19en proteína de soja , ningún artículo describe the development of solid dosage forms .
el diseño y la optimización de comprimidos de
matriz hidrofílica para el fármaco utilizando la
metodología de superficie de respuesta. MATERIAL AND METHODS
El objetivo de la presente investigación
consistió en diseñar y optimizar un sistema de Cinnarizine was a generous gift sample from
administración de fármaco gastrorretentivo para la M/s Torrent Pharmaceuticals Ltd., Ahmedabad,
cinarizina mediante una metodología de superficie India. Hydroxy propyl methyl cellulose K4M
®de respuesta para mejorar su biodisponibilidad (Methocel ) was donated by Cadila Health Care
oral. El uso de la metodología de superficie de Ltd., Bangalore, India. Citric acid, sodium bi-
respuesta ha demostrado su utilidad en el desa- carbonate and magnesium stearate of analytical
19rrollo de formas de dosificación sólidas . grade were purchased from S.d. fine chem.,
Mumbai, India.
MATERIAL Y MÉTODOS
Experimental Design
La cinarizina utilizada fue una muestra genero-
samente regalada por M/s Torrent Pharmaceuticals A 3 factor 3 level Box-Behnken design was
Ltd., Ahmedabad, India. La hidroxipropilmetilce- employed to design and optimize the gastrore-
® 20lulosa K4M (Methocel ) fue donada por Cadila tentive drug delivery systems of cinnarizine .
Health Care Ltd., Bangalore, India. El ácido This design was suitable for exploring quadra-
cítrico, el bicarbonato sódico y el estearato de tic response surfaces and constructing second
magnesio de grado analítico se adquirieron a S.d. order polynomial models. The design consists
fine chem., Mumbai, India. of replicated center points and the set of points
lying at the midpoint of each edge of the multi
dimensional cube that defines the area of interest.
Diseño experimental The 3 independent formulation variables selected
for the study were X : HPMC K4M levels; X : 1 2
Para diseñar y optimizar los sistemas de ad- sodium bicarbonate levels and X : citric acid
3
ministración gastrorretentiva de fármaco de la levels. Factor combinations with the actual and
cinarizina se empleó un diseño Box-Behnken de coded levels as per the design are represented in
20tipo 3 factor 3 . Este diseño era adecuado para table 1. The higher, lower and the intermediate
explorar superficies de respuesta cuadráticas y levels of each factor are coded as +1, -1 and 0
construir modelos polinómicos de segundo orden. respectively. The dependent variables studied were
El diseño está constituido por puntos centrales Y : Total floating time (TFT); Y : release at the
1 2
replicados y el conjunto de puntos que se en- end of 10 h. (Rel ), Y : time taken for 50% of
10 3
cuentra en el centro de cada borde del cubo the drug to be released (t ) and Y : the Korse-50% 4
multidimensional que define el área de interés. meyer and Peppas diffusion exponent (n).
Las 3 variables independientes de la formulación
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seleccionadas para el estudio fueron X : niveles
1
de HPMC K4M; X : niveles de bicarbonato 2
sódico; y X : niveles de ácido cítrico. Las com-3
binaciones factoriales con los niveles reales y
codificados según el diseño se representan en
la tabla 1. Los niveles superior, inferior e inter-
medio de cada factor se codifican como +1, -1
y 0 respectivamente. Las variables dependientes
estudiadas fueron Y : tiempo de flotación total
1
(TFT); Y : liberación al cabo de 10 h. (Rel );
2 10
Y : tiempo necesario para la liberación del 50%
3
del fármaco (t ); e Y : Coeficiente de difusión 50% 4
de Korsemeyer y Peppas (n).
3TABLE 1. Factor combinations as per 3 Box-Behnken design.
3TABLA 1. Combinaciones factoriales según el diseño 3 Box-Behnken.
Código de
Ácido cítrico
formulación HPMC K4M NaHCO3
Citric acid
Formulation code
F1 -1(50) -1(20) 0(5)
F2 +1(90) -1(20) 0(5)
F3 -1(50) +1(50) 0(5)
F4 +1(90) 0(5)
F5 -1(50) 0(35) -1(0)
F6 +1(90) 0(35) -1(0)
F7 -1(50) 0(35) +1(10)
F8 +1(90) 0(35)
F9 0(70) -1(20) -1(0)
F10 0(70) +1(50) -1(0)
F11 0(70) -1(20) +1(10)
F12 0(70) +1(50)
F13 0(70) 0(35) 0(5)
F14 0(70) 0(35) 0(5)
F15 0(70) 0(35) 0(5)
F16 0(70) 0(35) 0(5)
F17 0(70) 0(35) 0(5)
*Los paréntesis en los datos representan los valores reales.
*The parentheses in the data represent the actual values.
Preparación de los comprimidos fl otantes de Preparation of the fl oating tablets of cinnari-
cinarizina zine
Para preparar los comprimidos flotantes de The conventional direct compression method
cinarizina se utilizó el método de compresión was employed to prepare the floating tablets of
9 9directa convencional . La cinarizina (50 mg) se cinnarizine . Cinnarizine (50 mg) was geometri-
mezcló geométricamente con HPMC K4M, ácido cally mixed with HPMC K4M, citric acid and
cítrico y bicarbonato sódico en un mortero durante sodium bicarbonate in a mortar for 10 minutes
10 minutos para obtener una mezcla homogénea. to get a homogeneous blend. The blend was
La mezcla se lubricó con estearato magnésico lubricated with magnesium stearate (2% w/w)
(2% p/p) y se comprimió en comprimidos con and compressed into tablets using 8.75 mm flat
troqueles planos de 8,75 mm en una prensa de punches in a rotary tablet press (Rimek mini press,
comprimidos giratoria (Rimek mini press, RSB-4, RSB-4, M/s Karnavathi Engineering, Ahmedabad,
2M/s Karnavathi Engineering, Ahmedabad, India) India) to a hardness of 3 to 4 kg/cm .
2con una dureza de 3 a 4 kg/cm .
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Prueba de variación de peso Weight variation test
La variación de peso de los comprimidos de Weight variation of the tablets from each
21cada lote se determinó mediante el método oficial . batch was determined by following the official
21Se seleccionaron aleatoriamente 20 comprimidos y method . Twenty tablets were randomly selected
se pesaron por separado en una balanza analítica and individually weighed in an analytical balance
(Modelo 220A XB, Precisa, Suiza). (Model 220A XB, Precisa, Switzerland).
Espesor Thickness
Para determinar el espesor medio de los com- Ten tablets used for the weight variation test
primidos se utilizaron diez comprimidos en la were used to determine the average tablet thic-
22 22prueba de variación de peso . El espesor de diez kness . The thickness of ten randomly selected
de los comprimidos seleccionados aleatoriamente tablets from each batch was individually recor-
de cada lote se registró individualmente mediante ded using a digital caliper (Mitutoyo Digimatic
un calibre digital (Mitutoyo Digimatic Caliper, Caliper, Mitutoyo Corporation, Japan).
Mitutoyo Corporation, Japón).
Hardness
Dureza
Hardness of ten randomly selected tablets from
La dureza de diez comprimidos seleccionados each batch previously used for weight variation
aleatoriamente de cada uno de los lotes utilizados test and tablet thickness determinations were
previamente en la prueba de variación de peso measured using Stokes Monsato hardness tester
22y en las determinaciones de espesor se midió (M/s Cambell Electronics, Mumbai, India) .
mediante un medidor de dureza Stokes Monsato
22(M/s Cambell Electronics, Mumbai, India) .
Friability
Friabilidad The percentage friability of the tablets was
determined by following the official procedure
La friabilidad porcentual de los comprimidos in automated USP friabilator (EF-2, Electrolab,
23se determinó mediante el procedimiento oficial en Mumbai, India) .
un friabilizador automatizado (EF-2, Electrolab,
23Mumbai, India) .
Content Uniformity
Uniformidad del contenido The cinnarizine content in ten randomly selected
from each batch was determined spectrophoto-
El contenido de cinarizina de diez de los com- metrically at 254 nm (Shimadzu UV-1700 PC).
primidos seleccionados aleatoriamente de cada lote Content uniformity was determined from the assay
23se determinó mediante espectrofotometría a 254 values following the official procedure .
nm (Shimadzu UV-1700 PC). La uniformidad del
contenido se determinó a partir de los valores de
23ensayo mediante el procedimiento oficial . Floating properties
The time taken by the tablets to emerge to the
Propiedades de fl otabilidad surface of water was considered as the floating
lag time whereas the time the tablets constantly
El tiempo que tardaron los comprimidos en floated on the surface of water was recorded as
24emerger a la superficie del agua se consideró el the total floating time . The floating properties
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lapso de flotación, mientras que el tiempo que were evaluated in USP XXIII dissolution appara-
los comprimidos flotaron constantemente en la tus-2 (Electrolab, Mumbai, India) in 900 ml 0.1
superficie del agua se registró como el tiempo N HCl (pH 1,2) maintained at 37 ± 0,5 ° C at a
24de flotación total . Las propiedades de flotabili- paddle speed of 100 rpm. The floating lag time
dad se evaluaron en un aparato de disolución 2 and total floating time values were recorded in
USP XXIII (Electrolab, Mumbai, India) en 900 triplicate for each batch of tablets.
ml de 0,1 N HCl (pH 1,2) mantenidos a 37 ±
0,5 °C con una velocidad de palas de 100 r.p.m.
Los valores del lapso de flotación y tiempo de In vitro release studies
flotación total se registraron por triplicado para
cada lote de comprimidos. The dissolution studies of the floating tablets
were performed for a period of 10 h in USP XXIII
dissolution apparatus-2 (Electrolab, Mumbai,
Estudios de liberación in vitro India) at a paddle speed of 100 rpm. In order
to mimic the physiological pH of the stomach,
Los estudios de disolución de los comprimidos 900 ml 0.1 N HCl (pH 1.2) maintained at 37 ±
flotantes se efectuaron durante un período de 0.5° C was used as dissolution medium throug-
2410 h en un aparato de disolución 2 USP XXIII hout the study . Aliquots of samples withdrawn
(Electrolab, Mumbai, India) con una velocidad every hour were suitably diluted, filtered and
de palas de 100 r.p.m. Para reproducir el pH assayed spectrophotometrically at 254 nm. The
fisiológico del estómago a lo largo del estudio raw dissolution data recorded in triplicate was
se utilizaron como medio de disolución 900 ml analyzed to calculate percentage cumulative drug
de 0,1 N HCl (pH 1.2) mantenidos a 37 ± 0,5 released at different time intervals.
24°C . Alícuotas de muestras extraídas cada hora
se diluyeron y filtraron adecuadamente y se
analizaron espectrofotométricamente a 254 nm. Data fi tment
Los datos de disolución bruta registrados por
triplicado se analizaron para calcular el porcen- An attempt was made to fit the dissolution
taje de fármaco acumulado liberado a distintos data into various mathematical models namely
25intervalos de tiempo. Korsmeyer Peppas model (eq. 1) and Higuchi
26diffusion model (eq.2) to characterize the mecha-
nism of drug release from the floating tablets.
Ajuste de datos
Se intentaron ajustar los datos de disolución en
diversos modelos matemáticos, concretamente el
25modelo Korsmeyer Peppas (ec. 1) y el modelo Where Mt/M stands for the fraction of
∞ 26de difusión Higuchi (ec.2) para caracterizar cinnarizine released at time t, K is the kinetic
P
el mecanismo de liberación de fármaco de los constant characterizing the polymeric system, n
comprimidos flotantes. is the diffusion exponent.
0.5 M = K t -------(2)
t H
M is the drug released at time‘t’ and K is
t H
Donde Mt/M representa la fracción de cina- the Higuchi release constant. ∞
rizina liberada en el tiempo t, K es la constante The data was also analyzed using the zero P
27cinética que caracteriza el sistema polimérico y order equation (eq. 3) to determine the kinetics
n es el exponente de difusión. of drug release from the floating tablets.
0.5 M = K t -------(2) M = M + K t-------(3)t H t 0 0
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M es el fármaco liberado en el tiempo ‘t’ y M is the drug released at time‘t’; M is the
t t 0
K es la constante de liberación de Higuchi. drug release at time zero and K is the zero order H 0
Los datos también se analizaron mediante rate constant.
27una ecuación de de orden cero (ec. 3) para The curve fitting, simulation and plotting was
®determinar la cinética de la liberación de fármaco performed using SigmaPlot version 9.0 (Systat
®de los comprimidos flotantes. Software Inc.) and Graph Pad PRISM version
3.02 (Graph Pad Soft ware Inc.).
M = M + K t-------(3)t 0 0
M es el fármaco liberado en el tiempo ‘t’; M Regression analysis
t 0
es la liberación de fármaco en el tiempo cero y
K es la constante de orden cero. The targeted response parameters were statis-0
El ajuste, la simulación y el trazado de la curva tically analyzed by applying one-way ANOVA
® ®se efectuaron con sistemas SigmaPlot versión at 0.05 level in Design-Expert 6.0.5 demo ver-
® 289.0 (Systat Software Inc.) y Graph Pad PRISM sion soft ware (Stat-Ease Inc.) . The individual
versión 3.02 (Graph Pad Software Inc.). parameters were evaluated using the F test and
quadratic models of the form given below (eq.4)
were generated for each response parameter using
Análisis de regresión multiple linear regression analysis (MLRA).
Los parámetros de respuesta objetivo se Y=β +β X +β X +β X +β X X +β X X +β X X
0 1 1 2 2 3 3 4 1 2 5 2 3 6 1
2 2 2analizaron estadísticamente aplicando el análisis +β X +β X +β X ----------------------------(4)3 7 1 8 2 9 3
ANOVA unidireccional a un nivel de 0,05 en la
versión de demostración del software Design- Where Y is the level of the measured respon-
® 28Expert 6.0.5 (Stat-Ease Inc.) . Los parámetros se; β is the intercept β to β are the regression
0 1 9
individuales se evaluaron mediante la prueba F, coefficients. X , X , and X stands for the main
1 2 3
y se generaron los modelos cuadráticos de la effects; X X , X X X are the interaction 1 2 2 3 1 3
2 2 2 forma indicada a continuación (ec. 4) para cada between the main effects; X , X , X are the 1 2 3
parámetro de respuesta mediante el análisis de quadratic terms of the independent variables that
regresión lineal múltiple (MLRA). were used to simulate the curvature of the designed
sample space. A backward elimination procedu-
Y=β +β X +β X +β X +β X X +β X X +β X X re was adopted to fit the data to the quadratic 0 1 1 2 2 3 3 4 1 2 5 2 3 6 1
2 2 2+β X +β X +β X ----------------------------(4) model. The quadratic models generated from the 3 7 1 8 2 9 3
regression analysis were used to construct the 3-
Donde Y es el nivel de la respuesta medida; dimensional graphs in which response parameter
β es la interceptación, y β a β son los coefi- Y was represented by a curvature surface as a
0 1 9
cientes de regresión. X , X y X representan los function of X. The effect of the independent 1 2 3
principales efectos; X X , X X y X X represen- variables on the targeted response variables were 1 2 2 3 1 3
tan la interacción entre los principales efectos; visualized from the contour plots.
2 2 2 X , X , X son los términos cuadráticos de las Numerical optimization using desirability
1 2 3
variables independientes utilizados para simular approach was employed to locate the optimal
la curvatura del espacio de muestreo diseñado. settings of the formulation variables to obtain
27Para ajustar los datos al modelo cuadrático se the desired response . An optimized formula-
adoptó un procedimiento de retroeliminación. tion was developed by setting constraints on
Los modelos cuadráticos generados a partir del the dependent and independent variables. The
análisis de regresión se utilizaron para construir formulation developed was evaluated for the
los gráficos tridimensionales en los que el pará- response parameters and the experimental values
metro de respuesta Y se representó mediante una obtained were compared with those predicted by
superficie curva como función de X. El efecto the quadratic models.
de las variables independientes en las variables
de respuesta objetivo se visualizaron a partir de
los gráficos de contorno.
Ars Pharm 2007; 48 (1): 55-81.SHIVAKUMAR HN, DESAI BG, PATEL M62
Para localizar los valores óptimos de las va- RESULTS
riables de formulación para obtener la respuesta
deseada se utilizó una optimización numérica The tablets were also assessed for thickness,
27mediante un enfoque de deseabilidad . Se desa- hardness, floating properties and in vitro drug
rrolló una formulación optimizada estableciendo release. All the batches of the floating tablets were
restricciones a las variables dependientes e in- found to comply with official tests for weight
dependientes. Se evaluaron los parámetros de variation, friability and assay. The average thick-
respuesta de la formulación desarrollada, y los ness of different batches of floating tablets were
valores experimentales obtenidos se compararon found to range from 1.72 ± 0.08 to 3.78 ± 0.06
con los predichos por los modelos cuadráticos. mm. The variation of the hardness ranged from
2 3.40 ± 0.52 to 4.50 ± 0.53 kg/cm for different
batches of tablets. The assay values for the drug
RESULTADOS content were found to be uniform ranging from
98.18 to 101.54% of the theoretical value.
También se analizaron el espesor, la dureza, The total floating time of different batches
of floating tablets are shown in table 2. Tablets las propiedades de flotabilidad y las propiedades
de liberación de fármaco in vitro. Todos los lotes of the batches F , F , F and F exhibited short 1 3 7 12
de los comprimidos flotantes superaron las prue- floating time ranging between 4.17 ± 0.29 to 5.83
bas oficiales de variación de peso, friabilidad y ± 0.29 hours as they eroded quickly with increa-
ensayo. El espesor medio de los distintos lotes de sed effervescence. The rest of the formulations
displayed a total floating time of 10 hours during comprimidos flotantes estuvo entre 1,72 ± 0,08
y 3,78 ± 0,06 mm. La variación de dureza de dissolution. The quadratic model (eq.5) for total
los distintos lotes de comprimidos estuvo entre floating time (Y ) was found to be significant 1
223,40 ± 0,52 y 4,50 ± 0,53 kg/cm . Los valores with an F value of 24.24 (p<0.0001) and a R
de contenido en fármaco analizados fueron value of 0.9496.
uniformes y se encontraron entre el 98,18 y el
101,54% del valor teórico. Y = 9.97 + 1.91 X - 0.66 X - 1.25 X + 1.46 1 1 2 3
2 2El tiempo de flotación total de distintos lotes X X - 1.04 X X -1.39 X - 0.98 X ------ (5)1 3 2 3 1 2
de comprimidos flotantes se muestra en la tabla
2. Los comprimidos de los lotes F , F , F y F The levels of HPMC K4M were found to
1 3 7 12
have a positive influence whereas the levels of presentaron un tiempo de flotación menor, en-
tre 4,17 ± 0,29 y 5,83 ± 0,29 horas, ya que la sodium bicarbonate and citric acid had a negative
erosión fue más rápida con mayor efervescencia. influence on the total floating time. In addition to
El resto de las formulaciones presentaron un the main effects the two way interaction effects
tiempo de flotación total de 10 horas durante X X and X X had a significant influence on
1 3 2 3
the floating time.la disolución. El modelo cuadrático (ec. 5) del
tiempo de flotación total (Y ) fue significativo, The release profiles of the formulations 1
con un valor de F de 24,24 (p<0,0001) y un representing the 12 factorial design points are
2valor de R de 0,9496. portrayed in figure 1 (F1 to F6) and figure 2 (F7
to F12). The tablet formulations F , F , F and
1 3 7
F eroded quickly with increased effervescence. Y = 9,97 + 1,91 X - 0,66 X - 1,25 X + 1,46 1 1 2 3 12
2 2X X - 1,04 X X -1,39 X - 0,98 X ------ (5) These tablets were characterized by an initial 1 3 2 3 1 2
rapid release phase and resulted in complete
Se observó que los niveles de HPMC K4M drug release within few hours of dissolution.
tuvieron una influencia positiva, mientras que The rest of the tablets exhibited a controlled
linear pattern of drug release. The formulation los niveles de bicarbonato sódico y ácido cítrico
tuvieron una influencia negativa en el tiempo de F6 which had the highest level of HPMC K4M
flotación total. Además de los efectos principales, coupled with lowest levels of citric acid exhibited
los efectos de interacción bidireccional X X y the slowest drug release (57.35 ± 3.89 by the
1 3
X X tuvieron una influencia significativa en el end of 10 hours). The percentage drug release
2 3
at the end of 10 hours from the other tablet tiempo de flotación.
formulations was found to range from 59.19 ±
Ars Pharm 2007; 48 (1): 55-81.OPTIMIZACIÓN DEL SISTEMA GASTRORRETENTIVO PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL CONTROLADA... 63
OPTIMIZATION OF GASTRORETENTIVE SYSTEM FOR ORAL CONTROLLED DELIVERY OF CINNARIZINE...
Los perfiles de liberación de las formulaciones 3.39 to 99.97 ± 0.65. The release profiles of
que representan los 12 puntos de diseño factorial the tablets representing the central points (F13
se representan en la figura 1 (F1 a F6) y la 2 to F17) of the design are represented in figure
(F7 a F12). Las formulaciones de comprimidos 3. The values of release at the end of 10 hours
F , F , F y F se erosionaron rápidamente con and t are summarized in table 2.
1 3 7 12 50
mayor efervescencia. Estos comprimidos se carac-
terizaron por una fase inicial de liberación rápida,
produciéndose la liberación completa del fármaco
a las pocas horas de la disolución. El resto de los
comprimidos presentaron un modelo de liberación
de fármaco lineal controlado. La formulación F6,
que tenía el mayor nivel de HPMC K4M y los
niveles más bajos de ácido cítrico presentó la
liberación de fármaco más lenta (57,35 ± 3,89
al cabo de 10 horas). La liberación de fármaco
porcentual al cabo de 10 horas de las distintas
formulaciones de comprimidos estuvo entre 59,19
± 3,39 y 99,97 ± 0,65. Los perfiles de liberación
de los comprimidos que representan los puntos
centrales (F13 a F17) del diseño se representan
en la figura 3. Los valores de liberación al cabo
de 10 horas y t se resumen en la tabla 2. 50
FIGURA 1. Liberación de fármaco in vitro de los comprimidos flotantes representando los puntos
3factoriales del diseño 3 Box-Behnken.
FIGURE 1. In vitro drug release from the floating tablets representing the factorial points
3of 3 Box-Behnken design.
Ars Pharm 2007; 48 (1): 55-81.SHIVAKUMAR HN, DESAI BG, PATEL M64
FIGURA 2. Liberación de fármaco in vitro de los comprimidos flotantes representando los puntos
3factoriales del diseño 3 Box-Behnken.
FIGURE 2. In vitro drug release from the floating tablets representing the factorial points
3of 3 Box-Behnken design.
FIGURA 3. Liberación de fármaco in vitro de los comprimidos flotantes representando los puntos
3centrales del diseño 3 Box-Behnken.
FIGURE 3. In vitro drug release from the floating tablets representing the center points
3of 3 Box-Behnken design.
Ars Pharm 2007; 48 (1): 55-81.

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