Una nueva aproximación a la optimización terapéutica del diclofenaco. (A novel approach towards therapeutic optimization of diclofenac.)

Yadav Mr

Description

Resumen
Con objeto de obtener compuestos con menor toxicidad gástrica que el diclofenaco, se sintetizaron y evaluaron cinco ésteres derivados aminoetílicos N,N-sustituidos derivados del diclofenaco. Estos ésteres se diseñaron para satisfacer el requisito estructural de disponer de una actividad anticolinérgica intacta antes de la separación. Además de bloquear el grupo carboxilo ácido mediante esterificación, esta actividad se incorporó a los ésteres sintetizados, con el beneficio adicional esperado de la reducción de la secreción de ácido gástrico y la consecuente eliminación de la irritación local mediante un mecanismo dual. En este estudio se describen la síntesis, la cinética de la hidrólisis y la actividad biológica de estos ésteres. Todos los derivados de éster permanecieron estables en tampones de pH 2,0 y 7,4 durante un período de tiempo suficiente, lo que aseguró su absorción en estado intacto y la eliminación de la irritación gástrica local producida por el fármaco principal. Se observó una rápida hidrólisis enzimática de todos los derivados en un 80% de suero humano combinado. Se descubrió que los ésteres sintetizados poseían la actividad anticolinérgica propuesta. Se mantuvo la actividad antiinflamatoria en la mayoría de los compuestos y se logró una significativa reducción del potencial ulcerogénico en comparación con el diclofenaco.
Abstract
In an effort for obtaining compounds with lower gastric toxicity than diclofenac, five different N,Ndisubstitutedaminoethyl ester derivatives of diclofenac were synthesized and evaluated. These esters were designed so as to satisfy the structural requirement for them to possess the anticholinergic activity in intact form before cleavage. Besides blocking the acidic carboxyl group by esterification this activity was incorporated into the synthesized esters with an expected additional benefit of having reduced gastric acid secretion and thereby abolishing the local irritation by a dual mechanism. This report describes the synthesis, hydrolysis kinetics and the biological activity of these esters. All the ester derivatives were found to be stable in buffers (pH 2.0 and 7.4) for sufficient time period, assuring them to be absorbed intact and to successfully overcome the local gastric irritation of the parent drug. A fast enzymatic hydrolysis was observed for all the derivatives in 80% pooled human serum. The synthesized esters were found to possess the proposed anticholinergic activity. The anti-inflammatory activity for most of the compounds was retained with a significant reduction in the ulcerogenic potential compared to diclofenac.

Sujets

• Diclofenaco
• Diclofénac
• Prodrug

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• Publié le: 01 janvier 2005
• Nombre de lectures: 16
• Langue: Español

Extrait

UNA NUEVA APROXIMACIÓN A LA OPTIMIZACIÓN TERAPÉUTICA DEL DICLOFENACO 263
A NOVEL APPROACH TOWARDS THERAPEUTIC OPTIMIZATION OF DICLOFENAC
Una nueva aproximación a la optimización
terapéutica del diclofenaco
A novel approach towards therapeutic optimization of diclofenac
# # # # #YADAV MR* , HALEN PK , CHAGTI KK , HEMALATHA B Y GIRIDHAR R
# Pharmacy Department, Faculty of Technology and Engineering, Kalabhavan, The M.S. University
of Baroda, Vadodara-390001. India. [e-mail]
* para correspondencia: [e-mail]
Los autores desean expresar su agradecimiento por la ayuda financiera recibida al AICTE (All India
Council of Technical Education) de Nueva Delhi por la beca de investigación proporcionada a través
del proyecto de investigación principal TAPTEC, y a M/s. Ranbaxy Ltd., Gurgaon (India) por
proporcionar la muestra gratuita de diclofenaco.
RESUMEN
Con objeto de obtener compuestos con menor toxicidad gástrica que el diclofenaco, se sintetizaron y
evaluaron cinco ésteres derivados aminoetílicos N,N-sustituidos derivados del diclofenaco. Estos ésteres
se diseñaron para satisfacer el requisito estructural de disponer de una actividad anticolinérgica intacta
antes de la separación. Además de bloquear el grupo carboxilo ácido mediante esterificación, esta
actividad se incorporó a los ésteres sintetizados, con el beneficio adicional esperado de la reducción de
la secreción de ácido gástrico y la consecuente eliminación de la irritación local mediante un mecanismo
dual. En este estudio se describen la síntesis, la cinética de la hidrólisis y la actividad biológica de estos
ésteres. Todos los derivados de éster permanecieron estables en tampones de pH 2,0 y 7,4 durante un
período de tiempo suficiente, lo que aseguró su absorción en estado intacto y la eliminación de la
irritación gástrica local producida por el fármaco principal. Se observó una rápida hidrólisis enzimática
de todos los derivados en un 80% de suero humano combinado. Se descubrió que los ésteres sintetizados
poseían la actividad anticolinérgica propuesta. Se mantuvo la actividad antiinflamatoria en la mayoría de
los compuestos y se logró una significativa reducción del potencial ulcerogénico en comparación con el
diclofenaco.
PALABRAS CLAVE: Diclofenaco. Efecto de contacto directo. Toxicidad gastrointestinal. Daño en laPALABRAS CLAVE:
mucosa. Profármacos. Ulcerogenicidad.
ABSTRACT
In an effort for obtaining compounds with lower gastric toxicity than diclofenac, five different N,N-
disubstitutedaminoethyl ester derivatives of diclofenac were synthesized and evaluated. These esters
were designed so as to satisfy the structural requirement for them to possess the anticholinergic activity
in intact form before cleavage. Besides blocking the acidic carboxyl group by esterification this activity
was incorporated into the synthesized esters with an expected additional benefit of having reduced gastric
acid secretion and thereby abolishing the local irritation by a dual mechanism. This report describes the
synthesis, hydrolysis kinetics and the biological activity of these esters. All the ester derivatives were
found to be stable in buffers (pH 2.0 and 7.4) for sufficient time period, assuring them to be absorbed
intact and to successfully overcome the local gastric irritation of the parent drug. A fast enzymatic
hydrolysis was observed for all the derivatives in 80% pooled human serum. The synthesized esters were
found to possess the proposed anticholinergic activity. The anti-inflammatory activity for most of the
compounds was retained with a significant reduction in the ulcerogenic potential compared to diclofenac.
KEY WORDSKEY WORDS: Diclofenac. Direct contact effect. Gastrointestinal toxicity. Mucosal injury. Prodrugs.
Ulcerogenicity.
Ars Pharm 2005; 46 (3): 263-277.YADAV MR, HALEN PK, CHAGTI KK, HEMALATHA B y GIRIDHAR R264
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos Non-steroidal anti-inflammatory agents
(AINE) son los fármacos recetados con ma- (NSAIDs) are the most commonly prescribed
yor frecuencia en todo el mundo. Sin embar- drugs in the world. However, their clinical utility
go, su utilidad clínica sigue estando limitada continues to be principally limited by their
principalmente por los efectos secundarios undesired side effects mainly on the gastroin-
1nocivos que producen sobre todo en el tracto testinal (GI) tract . All common NSAIDs, be-
1gastrointestinal . Todos los fármacos AINE cause of their acidic nature have a local ac-
comunes producen una acción local en el tion on gastric epithelium. In the acidic gastric
epitelio gástrico debido a su naturaleza ácida. medium, their lipophilic forms are more easi-
En el medio gástrico ácido, sus formas lipo- ly absorbed into the cells. However, the intra-
fílicas son absorbidas por las células con mayor cellular high pH causes the entrapment of the
facilidad. Sin embargo, el elevado pH intrace- ionized NSAIDs, which then express their anti-
lular da lugar a la captura de los fármacos prostaglandin action at the site even more
2,3AINE ionizados, que muestran a continuación intensely and lead to further mucosal injury .
su acción antiprostaglandínica local aún con The use of prodrugs to temporarily mask the
mayor intensidad y provocan un daño en la acidic group of NSAIDs has been postulated
2,3mucosa . El uso de profármacos para blo- as an approach to decrease the GI toxicity
4,5quear temporalmente el grupo ácido de los due to the direct contact effect . These pro-
fármacos AINE se ha propuesto como una drugs release the parent moiety after absorp-
forma de disminuir la toxicidad gastrointesti- tion by undergoing enzymatic/chemical hydro-
nal causada por el efecto del contacto direc- lysis.
4,5to . Estos profármacos liberan la fracción Our approach to reduce the GI toxicity of
principal tras la absorción al sufrir la hidróli- acidic NSAIDs is innovative and novel in the
sis química o enzimática. sense that we thought of blocking the free
Nuestra propuesta para reducir la toxicidad carboxyl group into aminoalcohol ester func-
gastrointestinal de los fármacos AINE ácidos tionality thereby incorporating intrinsic anti-
es novedosa e innovadora, pensamos que el cholinergic activity into these esters so syn-
bloqueo del grupo carboxilato mediante un thesized. We therefore, planned to synthesize
éster de aminoalcohol incorporaría propieda- the N,N-disubstitutedaminoethyl esters of
des anticolinérgicas intrínsecas en los ésteres NSAIDs which structurally resembled the potent
así sintetizados. Para ello, nos propusimos aminoalcohol ester class of anticholinergics.
sintetizar los ésteres aminoetílicos disustitui- A terminal tertiary ‘Nitrogen’, an ethylene
dos-N,N de aquellos fármacos AINE que es- bridge between the ester carbonyl group and
tructuralmente se asemejan a la potente clase this terminal ‘Nitrogen’, and the presence of
de éster de aminoalcohol de los agentes anti- bulky groups at the carboxyl terminal are the
colinérgicos. Los requisitos estructurales de structural requirements for a compound of
6un compuesto de la clase de éster de aminoa- aminoalcohol ester class of anticholinergics .
lcohol de los agentes anticolinérgicos son un These structural requirements are also satis-
‘Nitrógeno’ terciario terminal, un enlace de fied by our designed esters. The rationale behind
etileno entre el grupo carbonilo del éster y this drug design is based on the expected
este ‘Nitrógeno’ terminal y la presencia de advantage that besides, the temporarily bloc-
6grandes grupos en el terminal carboxilo . Los ked carboxyl group the existence of anticho-
ésteres diseñados también satisfacen estos re- linergic activity in these intact esters would
quisitos estructurales. La racionalidad del di- further aid in decreasing the GI toxicity by
seño de estos fármacos se basa no sólo en el decreasing the gastric acid secretions.
beneficio derivado del bloqueo temporal del The combination of these two properties,
grupo carboxilato, sino también en la espera- of being anticholinergic when intact and anti-
da actividad anticolinérgica de los ésteres pre- inflammatory after hydrolysis may lead to a
cursores, que podrían ayudar de este modo much wider scope for these esters with possi-
en la disminución de la toxicidad gastrointes- ble indication in ophthalmic inflammatory
Ars Pharm 2005; 46 (3): 263-277.UNA NUEVA APROXIMACIÓN A LA OPTIMIZACIÓN TERAPÉUTICA DEL DICLOFENACO 265
A NOVEL APPROACH TOWARDS THERAPEUTIC OPTIMIZATION OF DICLOFENAC
tinal disminuyendo las secreciones de ácido conditions and in conditions of bronchospasm.
gástrico. NSAIDs in general have found less use in
La combinación de estas dos propiedades, inflammatory conditions of eye due to their
la propiedad anticolinérgica en estado intacto highly polar nature leading to poor absorp-
y