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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATONALE ET DE LA RECHERCHE    ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES  Sciences de la Vie et de la Terre  MEMOIRE  Présenté par  Agnès DUMONT  Le 4 novembre 2004   Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes   CARACTERISATION DES PARAMETRES D’EFFICACITE ET DE TOLERANCE DE LOXALIPLATINE    Président de jury : Ali Bettaïeb Examinateurs : Jean-Pierre Benoit, Directeur EPHE  Erick Gamelin, Maît e de stage r  Pascale Lainé, Examinateur  Alain Morel, Examinateur   
 Laboratoire EPHE « Ingénierie de la vectorisation particulaire » INSERM ERIT-M 0104 Bâtiment IBT - 10 rue A. Bocquel 49100 ANGERS Directeur EPHE: Pr. Jean-Pierre BENOIT jean-pierre.benoit@univ-angers.fr   Laboratoire d’accueil: « Adaptation cellulaire au cours du développement tumoral » INSERM U564 CRLCC Paul Papin- 2 rue Moll 49033 ANGERS Directeur scientifique: Pr. Erick GAMELINediea..gfarmelin@unim                                                          RESUME  
  L’oxaliplatine, dérivé de platine de troisième génération fait partie des trois molécules les plus utilisées dans le traitement des cancers colorectaux. Afin d’évoluer vers un traitement individualisé de ce médicament, nous avons développé deux approches : la prédiction de neurotoxicités et la caractérisation des mécanismes de résistance de la tumeur.   La toxicité limitante de l’oxaliplatine est neurologique et se présente sous deux formes cliniques. Une forme précoce et sévère et une forme chronique plus tardive. La neurotoxicité aiguë est spécifique à l’oxaliplatine et se traduit par des paresthésies aux extrémités des membres et des crampes. L’apparition de ces neuropathies porte donc atteinte à la qualité de vie des patients. La composante aiguë semblerait provenir d’une chélation du calcium intraneuronal par l’oxalate libéré lors du métabolisme de l’oxaliplatine ayant de ce fait une interaction avec les canaux sodiques sensibles au calcium. Certains troubles du métabolisme du glyoxylate induisent une surexpression en oxalate. Il s’agit de maladies génétiques rares appelées hyperoxaluries primaires. Nous avons donc recherché les mutations des gènes de l’alanine glyoxylate aminotransférase (AGT) et de la glyoxylate réductase /hydroxypyruvate réductase (GRHPR) dans une population de patients traités par oxaliplatine. Ceci a nécessité le développement d’une technique de mini-séquençage en temps réel ou pyroséquençage. Nous avons pu montrer de façon significative que l’apparition de neurotoxicités graves est corrélée avec la présence d’un polymorphisme situé sur le gène de l’AGT.   L’échappement des tumeurs à la chimiothérapie pose un réel problème quant à la survie des patients. Les mécanismes impliqués dans la résistance à l’oxaliplatine sont peu connus. Nous avons tenté d’évaluer l’implication des gènes de détoxication (GSTpi,ABCC2) et de réparation de l’ADN (XPA,ERCC1) en réponse à une stimulation à l’oxaliplatine. Nous avons pu montrer une surexpression de XPA dans une lignée cellulaire colique. L’expression de la GSTpi est régulée par le taux de méthylation de son promoteur. L’oxaliplatine ne semble pas perturber l’état de méthylation de ce gène. Toutes ces données restent à confirmer.            de risque àCe travail a permis de mettre en place une méthode fiable de dépistage des patients   toxicité neurologique avant traitement par oxaliplatine. Nous avons également mis en place des techniques de caractérisation des gènes impliqués dans la résistance à l’oxaliplatine qui sont adaptables à l’étude de cellules résistantes à ce médicament.    MOTS-CLES  Oxaliplatine – Neurotoxicité – Oxalate – Pharmacogénétique – Polymorphisme – Résistance     Liste des abréviations..................................................................................................................... 5
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION......................................................................................................................... 6 I-      Présentation des sels de platine.......................................................................................... 11 1.   Généralités.................................................................................................................. 11 2.   Mécanisme d’action...................................................................................................... 12 3.   Etudes précliniques de l’oxaliplatine................................................................................ 13 II-    Oxaliplatine~Résistance...................................................................................................... 14 1.   Résistance au cisplatine................................................................................................. 14 a.   Détoxication................................................................................................ 14 b.   Réparation de l’ADN..................................................................................... 15
c.    Autres mécanismes........................................................................................ 16 2.   Résistance à l’oxaliplatine............................................................................................. 16 a.   Détoxication................................................................................................ 17 b.   Réparation des adduits.................................................................................. 17 c.    Apoptose..................................................................................................... 18 III-   Oxaliplatine~Données cliniques et efficacité...................................................................... 19 1.   Indications cliniques..................................................................................................... 19 a.   Activité en monothérapie................................................................................ 19 b.   Etudes en association.................................................................................... 19 2.   Données pharmacologiques............................................................................................ 20 3.   Tolérance.................................................................................................................... 22 IV-   Oxaliplatine~Neurotoxicité................................................................................................. 24 1.   Symptômes dus à l’oxaliplatine...................................................................................... 24 2.   Physiopathogénie......................................................................................................... 26 3.   Approche thérapeutique................................................................................................. 26 a.   Prévention de la neuropathie aiguë.................................................................. 27 b.   Prévention de la neuropathie chronique............................................................ 28 4.   Implication de l’oxalate................................................................................................. 29 V-     Toxicité à l’Oxalate.............................................................................................................. 31 1.   Intoxication à l’éthylène glycol....................................................................................... 32 2.   Hyperoxaluries............................................................................................................ 33 a.   Hyperoxaluries primaires : Types I et II............................................................ 33 b.   Hyperoxaluries secondaires............................................................................ 38 VI-   Objectif de ce travail............................................................................................................ 39
BIBLIOGRAPHIE....................................................................................................................... 41   
LISTE DES IVÉRBASNOITA  
A :Adénine  ABCC2: Transporteur de type ATP binding cassette ouMRP2(Multidrug Resistance Protein 2) ou cMOAT(Canicular multispecific organic anion transproter)  ADN:Acide désoxyribonucléique  ADNc: ADN complémentaire  ADNg: ADN génomique  AGT: Alanine glyoxylate aminotransférase  AMP: Adénosine monophosphate  ARN :Acide ribonucléique  ARNm: Acide ribonucléique messager  ATP:Adénosine triphosphate