Essai clinique comparant la combinaison nifurtimox traitement de référence eflornithine

Tessy Etudiante

Description

Niveau: Supérieur, Master, Bac+5

• rapport de stage

Essai clinique comparant la combinaison nifurtimox traitement de référence eflornithine trypanosomiase humaine en phase Entreprise d'accueil : CRP-Santé Période du 1er février au 29 juillet 2011 Guth Tessy Etudiante en M2 Statistiques Université de Strasbourg UFR Mathématiques et Informatique Tuteur de Stage : Michel Vaillant Encadrant universitaire : Nicolas Poulin Rapport de stage -eflornithine au pour le traitement africaine à Trypanosoma brucei gambiense méningo-encéphalitique (stade 2) de la du m as -0 06 23 07 6, v er sio n 1 - 1 5 Se p 20 11

• centre de recherche public de la santé ct


• traitement


• sas sur les données disponibles


• conditions du test de khi


• pp population per


• méthode pour données de survie de kaplan-meier


• organisation mondiale de la santé


• homme par la piqûre de la mouche tsé- tsé

Sujets

• Étudiant
• Poulin
• Vaillant
• Traitement

Informations

• Publié par: dumas_ccsd
• Publié le: 01 juillet 2011
• Nombre de lectures: 40
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Rapport de stage

Essai clinique comparant la combinaison nifurtimox-eflornithine au
ttrraaiitteemmeenntt ddee rrééfféérreennccee eefflloorrnniitthhiinnee ppoouurr llee ttrraaiitteemmeenntt de la
trypanosomiase humaine africaine à Trypanosoma brucei gambiense
en phase méningo-encéphalitique (stade 2)



Entreprise d’accueil : CRP-SSaannttéé
erPériode du 1 février au 29 juillet 2011

Guth Tessy
Etudiante en M2 Statistiques
Université de Strasbourg
UFR Mathématiques et Informatique


Tuteur de Stage :: MMiicchheell VVaaiillllaanntt
Encadrant universitaire : Nicolas Poulin



dumas-00623076, version 1 - 15 Sep 2011
Remerciements
A la fin de mon stage je tiens à remercier cordialement toute l’équipe du Centre d’Etudes en Santé
(CES) pour leur accueil chaleureux, leur collégialité et leur aide constructive.
Je voudrais remercier en particulier Madame Marie-Lise Lair, directrice du CES et mon tuteur Michel
Vaillant, biostatisticien du CCMS, de m’avoir offert l’opportunité de pouvoir effectuer ce stage au
sein de leur centre.
Un remerciement spécial revient à mon tuteur Monsieur Michel Vaillant pour avoir supervisé mon
stage et pour avoir été à ma disposition que ce soit pour des explications ou son aide au niveau de la
programmation.
Je tiens à témoigner toute ma reconnaissance à Madame Andrea Kuemmerle, pharmacienne du CES,
en particulier pour toutes ses explications liées au domaine des essais cliniques et pharmaceutiques.
Pendant ce stage, je me sentais parfaitement intégrée dans l’équipe et je remercie mon équipe pour
leur soutien, leurs conseils et leur disponibilité. Grâce à eux j’ai pu faire de nombreuses expériences
professionnelles à la fois instructives et intéressantes.

















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dumas-00623076, version 1 - 15 Sep 2011
Résumé
Le présent rapport décrit le travail réalisé dans le cadre de mon stage de 6 mois au CRP-santé. Le
projet consiste en un essai clinique, l’étude NECT, qui compare l’efficacité de la combinaison de
médicament nifurtimox-eflornithine par rapport à la référence eflornithine. Les traitements sont
eadministrés aux patients qui souffrent du 2 stade de la maladie du sommeil (trypansoma brucei
gambiense) une maladie parasitaire tropicale transmise à l'homme par la piqûre de la mouche tsé-
tsé. Sans traitement, la maladie du sommeil est mortelle. L’objectif du stage a consisté à rédiger un
plan d’analyse statistique et à préparer la programmation SAS sur les données disponibles non
finalisées.
Le plan d’analyse décrit : la définition des populations d’analyse (intention-de-traiter, intention-de-
traiter modifiée, per protocole et Safety ) ainsi que leur utilisation sont explicitées. Pour certaines
variables d’inclusion et caractéristiques des patients, les tests d’homogénéité sont utilisés afin de
vérifier si les deux groupes de traitement obtenus après randomisation sont comparables, lorsque les
groupes de traitement sont homogènes c’est-à-dire issus d’une même population. Pour les variables
continues, deux cas de figures peuvent se présenter : Si la variable suit une distribution normale, le
test t de Student est utilisé pour vérifier l’homogénéité ; Dans le cas contraire, le test non-
paramétrique de Mann-Whitney-Wilcoxon doit être appliqué.
Pour les variables qualitatives, l’homogénéité est vérifiée par le test de khi-deux. Si les conditions du
test de khi-deux ne sont pas vérifiées, le test exact de Fisher est appliqué.
Le critère principal d’efficacité, défini par le taux de patients guéris 18 mois après la fin du
traitement, est évalué à l’aide d’un test de non-infériorité. Dans le cadre de ce travail plusieurs
méthodes ont été envisagées : (1)la différence de proportions, (2) les risques relatifs, (3) les odds-
ratio, et (4) une méthode de conversion de l’intervalle de confiance de l’odds ratio en différence de
proportions.
Un des critères secondaires était la détermination de la durée de survie sans signes de rechute
jusqu’à 18 mois après la fin du traitement. Il est évalué en utilisant la méthode pour données de
survie de Kaplan-Meier.
Les critères d’efficacité sont évalués sur les populations intention-de-traiter, per protocole et
intention-de-traiter modifiée. Finalement l’analyse de la tolérance effectuée sur la population Safety
est présentée en examinant les évènements indésirables, les valeurs anormales de laboratoire et les
traitements concomitants.
Une interprétation des résultats et leur discussion sont données à chaque étape de l’analyse.

Mots-clefs : homogénéité, test t de Student, test de Wilcoxon –Mann-Whitney, test de non-
infériorité, analyse de survie, Kaplan-Meier, évènements indésirables, MedDRA, WHODrug



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dumas-00623076, version 1 - 15 Sep 2011
Abréviations et définitions
Abréviation Définition
CES Centre d’études en Santé
CRF Case Report Form, cahier d’observation
CRP Centre de Recherche Public de la Santé
CT Combination treatment
CTC Capillary tube centrifugation
Data set Fichier de données
DFMO Eflornithine
ddl Degré de liberté
EMA European Medecine Administration
EoS End of study
EoT End of treatment
ICH International Conference of Harmonization
ITT Population intention-to-treat (intention de traiter)
I.V. Intraveineuse
LCR Liquide céphalo-rachidien
MITT Population modified intention-to-treat
NECT nifurtimox eflornithine combination therapy
OMS Organisation mondiale de la santé
PAS Plan d’analyse statistique
PP Population per protocole
Proc + nom de procédure Procédure du logiciel SAS permettant le traitement
spécifique des données
PT Preferred Term
P.O. Voie orale
SOC System Organ Class
ST Standard treatment, traitement de référence
TDR UNICEF/UNDP/WB/WHO Special Programme for Research &
Training in Tropical Diseases
THA Trypanosomiase humaine africaine
tx Traitement
WBC White Blood Cells, les globules blancs








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dumas-00623076, version 1 - 15 Sep 2011
Table de matières :
I. INTRODUCTION .................................................................................................................................. 6
1.1. GENERALITE ........................................................................................................................................ 6
1.2. DESCRIPTION DE L’ENTREPRISE D’ACCUEIL CRP-SANTE .................................................................................. 6
II. CONTEXTE SCIENTIFIQUE .................................................................................................................... 8
2.1. LES ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................................ 8
a. Les quatre phases .............................................................................................................................................. 8
b. Conception (design) d’un essai clinique ............................................................................................................ 8
c. Les lignes directives (guidelines) ....................................................................................................................... 9
d. Glossaire des documents ................................................................................................................................. 10
2.2. L’ETUDE NECT .................................................................................................................................. 11
a. Maladie du sommeil ........................................................................................................................................ 11
b. Justificatif de l’étude : ..................................................................................................................................... 12
2.3. SCHEMA D’ETUDE ............................................................................................................................... 13
a. L’objectif de l’essai clinique ..........................................................................................