MIF Immunopathologie Réaction inflammatoire ECN116 Année universitaire

Jacques Clot

Description

Niveau: Supérieur
MIF_ Immunopathologie - Réaction inflammatoire_ECN116 Année universitaire 2008-2009 1 (Mise en ligne 23/10/08 - Lipcom) Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes PATHOLOGIES AUTOIMMUNES : BASES IMMUNOLOGIQUES, EPIDEMIOLOGIE Le rôle physiologique du système immunitaire est d'établir une discrimination entre le soi et le non- soi. D'où la notion classique (Horror autotoxicus, Erlich, 1901) du respect absolu et de l'absence d'immunisation contre les constituants du soi et de l'immunisation et du rejet des éléments du non-soi (micro-organismes pathogènes). La notion de maladie autoimmune est apparue en 1954 lorsque, pour la première fois, on a trouvé des autoanticorps dans des sérums de malades réagissant contre leurs propres autoantigènes (cas de la thyroïdite autoimmune). Dans la droite ligne de la théorie de la sélection clonale, il a été proposé que la reconnaissance d'un autoantigène entraînait la délétion du clone en question (Figure 1). 1954 – M.F. Burnett : clones interdits Antigène étranger x Clone de lymphocytes anti-xLymphocyteanti-xSélectionclonale Autoantigène Délétion clonale Figure 1.- Sélection clonale et théorie de la délétion clonale. En fait, il existe des stigmates d'autoimmunité physiologique (ou naturelle) au niveau des lymphocytes B. Par conséquent autoimmunité n'est pas synonyme de maladie autoimmune.

• pn pn


• dr3 dr3


• noyaux


• thyroïdite de hashimoto maladie de basedow maladie d'addison insuffisance hypophysaire


• idiopathique leucopénie idiopathique


• yauto-anticorps yauto-anticorps


• maladies autoimmunes


• dr4 dr1

Sujets

• Sclérose
• Noyau
• Maladie auto-immune

Informations

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Extrait

MIF_Immunopathologie  Réaction inflammatoire_ECN116Année universitaire 20082009 PATHOLOGIES AUTOIMMUNES : BASES IMMUNOLOGIQUES, EPIDEMIOLOGIE  Lerôle physiologique du système immunitaire est Tableau I.- Caractéristiques comparées des autoanticorps d'établir une discrimination entre le "soi" et le "non- naturels et pathologiques (caractéristiques des maladies autoimmunes). soi". D'où la notion classique (Horror autotoxicus, Autoanticorps Autoanticorps Erlich, 1901) du respect absolu et de l'absence pathologiques naturels d'immunisation contre les constituants du "soi" et de l'immunisation et du rejet des éléments du "non-soi" (micro-organismes pathogènes). Taux élevé faible  Lanotion de maladie autoimmune est apparue en Présence chez les 1954 lorsque, pour la première fois, on a trouvé des sujets normaux rare fréquente autoanticorps dans des sérums de malades réagissant Classe prépondérante IgM, puis IgGIgM contre leurs propres autoantigènes (cas de la Spécificité étroite large thyroïdite autoimmune). Dans la droite ligne de la Affinité élevée faible théorie de la sélection clonale, il a été proposé que la Cellules productrices B maturesB-CD5 reconnaissance d’un autoantigène entraînait la Gènes des Ig réarrangés conf.germinale délétion du clone en question (Figure 1). Idiotypes privés publics Pathogénicité souvent aucune 1954 – M.F. Burnett : clones interdits Clone de lymphocytes 1.2.Tolérance des lymphocytes T Lymphocyte Sélection anti-x anti-x Par contre, il existe globalement une tolérance clonale des lymphocytes T vis-à-vis des autoantigènes. Antigène Tolérance liée à la sélection négative dans le étranger x thymus où les lymphocytes T liant un autoantigène avec une forte affinité sont détruits Autoantigène (Figure 2). Délétion clonale Education thymique (4) Figure 1.- Sélection clonale et théorie de la délétion clonale. autopeptide  Enfait, il existe des stigmates d'autoimmunité physiologique (ou naturelle) au niveau des CD4 lymphocytes B. Par conséquent autoimmunité n’est T CD pas synonyme de maladie autoimmune. T 1. Mise en place CD8 1.1. Stigmates d'autoimmunité physiologique Présence physiologique d'autoanticorps (leur taux Sélection négative par délétion clonale augmente avec l'âge). Caractéristiques des (apoptose) autoanticorps naturels par rapport aux Figure 2.- Les lymphocytes T-CD4 et T-CD8 qui reconnaissent autoanticorps pathologiques (Tableau I). un autoantigène présenté par des molécules HLA de classe II Présentation permanente des peptides du "soi" ou I sont détruits par apoptose. aux cellules immunocompétentes dans les conditions normales. Environ 25% des lymphocytes T périphériques  autoréactifs mais n’ont pas une affinité : restentDirigés contre de très nombreuses spécificités organites cellulaires, constituants du noyau, suffisante pour les autoantigènes (tolérance par protéines circulantes (hormones, anergie). Méconnaissance si un autoantigène n’est immunoglobulines). jamais présenté par des molécules HLA à un lymphocyte T (Figure 3). Absence de rôle pathogène des autoanticorps naturels. Augmentation avec l’âge alors que la prévalence des pathologies autoimmunes n’augmente pas avec l’âge.

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MIF_Immunopathologie  Réaction inflammatoire_ECN116Année universitaire 20082009 Lymphocyte -maladies autoimmunes non spécifiques d’organe, CPA T-CD4 c’est-à-dire multi sites (le lupus en est le meilleur peptide exemple). Réponse étranger immunitaire Tableau III-Maladies autoimmunes avec leurs principaux activation autoantigènes cibles (indiqués par un *) Délétion clonale autopeptide intra-thymique apoptose MALADIES AUTOANTIGÈNESCIBLES Anergie des lymphocytes Glandes endocrines : autopeptide (agoniste partiel) périphériques de Hashimoto ThyroïditeThyroglobuline, microsomes pas de signal  Maladiede BasedowRécept. TSH* Méconnaissance  Maladied'Addison Corticosurrénale autopeptide par absence de  Insuffisancehypophysaire Hypophyse présentation  Certainesstérilités Spermatozoïdes,ovaires Cellule épithéliale  Diabètejuvénile de type IIlots de Langerhans*, insuline Système nerveux : Figure 3.- Récapitulatif des principes aboutissant à la réponse  MyasthénieMuscle strié, récept. immunitaire, la délétion clonale intra-thymique, l’anergie des  acétylcholine* lymphocytes périphériques, la méconnaissance de  Syndromede Guillain-Barré l’autoantigène.  Scléroseen plaquesProtéine basique de la myéline 1.3. Autoimmunité pathologique= maladies Foie : autoimmunes  Cirrhosebiliaire primitiveMitochondries* Définition: processus autoimmun spontané,  Hépatitechronique activeMuscle lisse*, Noyaux intense et durable qui est responsable des lésions Peau : observées.  PemphigusPonts intercellulaires épiderme* Possibilité théorique detransférerla pathologie à  Pemphigoïdebulleuse Membranebasale cutanée* des animaux sains :  Dermatiteréticulineherpétiforme Gliadine*,  VitiligoMélanocytes- transfert par des lymphocytes T. Sang : - transfert par des autoanticorps (cas de maladies  Anémiehémolytique Hématies* autoimmunes humaines transitoires par transfert  Purpurathrombopénique Plaquettes* passif d'autoanticorps). idiopathique Modèles animauxou induits de spontanés  Leucopénieidiopathique Granulocytes maladies autoimmunes humaines.  Anémiepar gastrite de Cell.pariétales de l'estomac, Déterminisme multifactoriel. BiermerFacteur intrinsèque* Rein :  Syndromede GoodpastureMembrane basale glomérulaire* 2. Maladies autoimmunes (MAI) humaines Articulations : 2.1. Epidémiologie  PolyarthriterhumatoïdeIgG, Fillaggrine citrulinée*, Prévalence (Tableau II) noyaux Gradient Nord-Sud. Cœur : Sex-ratio.  Rhumatismearticulaire aiguMyocarde (streptocoques) Morbidité. Intestin :  Rectocolitehémorragique  Iléitede CrohnColon (E. Coi) Tableau II.- Prévalence estimée des principales maladies autoimmunes Oeil :  Ophtalmiesympathique Uvée Psoriasis ?1 - 2 %  UvéitesChambre antérieure de l'oeil Polyarthriterhumatoïde0,5 - 1 % Maladies systémiques : Diabète detypeI0,25 %  Syndromede Gougerot-Noyaux: SS-A*, SS-B* Thyroïditesautoimmune%s 0,2 Colites ulcéreuses0,1 - 0,2% Sjögren Arthritesréactionnelles0,1 % musclesNoyaux: Jo1*, Dermatopolymyosite Lupus érythémateux0,08 %  SclérodermieNoyaux : Scl-70* Scléroseenplaque%s 0,06 mixte Noyaux:RNP* Connectivite  Lupusérythémateux Noyaux 2.2. Classification(Tableau III) discoïde  Lesmaladies autoimmunes sont classées ici en  LupusADN*, Sm*, facteursérythémateux Noyaux: disséminé dela coagulation, cardiolipine, fonction des organes cibles. Elles peuvent être etc... également rangées en : Récept = récepteur pour ... -maladies autoimmunes spécifiques d’organe, ayant essentiellement une seule cible (endocrinopathies par exemple),

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MIF_Immunopathologie  Réaction inflammatoire_ECN116

3. Modèles animaux de MAI 3.1. Intérêts des modèles animaux de MAI Comprendre les facteurs déclenchants de l'autoimmunité pathologique. Analyser la pathogénie des lésions et les mécanismes effecteurs. Servir de "modèles pré-cliniques" pour des perspectives thérapeutiques.  3.2. Modèles animaux de MAI induites Immunisation par un antigène tissulaire MAI spécifique d'organe. Contrôle, par les gènes du système majeur d'histocompatibilité (CMH) et les gènes non CMH, de la survenue et de l'évolution de la MAI induite. Répertoire T et B. Profil Th1 ou Th2 de la réponse immunitaire. Transfert de la MAI chez l'animal = analyse des mécanismes effecteurs : - transfert par le sérum : autoanticorps pathogènes - transfert par les lymphocytes T. 3.3. Modèles animaux de MAI spontanées Souris lupiques (NZB et autres). Animaux diabétiques (souris NOD et autres). Poulet O.S. (obese strain). 3.4. Modèles animaux de MAI humaines obtenus par manipulation génétique Reconstitution de souris SCID (ayant un déficit immunitaire combiné T et B) avec des cellules humaines. Souris knock-out. Souris transgéniques. 4. Facteurs déclenchants Les MAI sont des maladies multifactorielles. Trois facteurs principaux interagissent : Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Facteurs immunologiques 4.1. Facteurs génétiques MAI = maladies à transmission héréditaire complexe Poids du composant génétique dans différentes MAI (Tableau IV). Association du composant génétique HLA aux MAI (Tableau V). Déficits immunitaires : - en certains composants du complément - hypogammaglobulinémie d'expression variable

Année universitaire 20082009

Tableau IV.- Composant génétique de certaines MAI (MZ : jumeaux monozygotes, LED : lupus érythémateux disséminé, PR polyarthrite rhumatoïde, DID : diabète insulino -dépendant de type I) Population Jumeaux Maladies Germains s générale monozygotes LED 0,1% 1-5% 25-50% 10-20 PR 1% 5-10% 15-25% 5-10 DSID 0,4% 5-10% 30-50% 12-25 s = taux de concordance entre germains / prévalence dans la population. Tableau V.- Association HLA-MAI  Allèle% %RR chez chez malad témoin es s Sclérose en plaquesDR2 7022 8,3 Syndrome de GoodpastureDR2 7022 8,3 Narcolepsie DR2100 22351 Maladie cœliaqueDR3 6316 8,1  DR755 283,1 Dermatite herpétiformeDR3 7216 13,1 Myasthénie de type IIDR3 5516 6,4 Hépatite chronique activeDR3 3216 2,5 Maladie de BasedowDR3 4816 4,9 Thyroïdite atrophique de HashimotoDR3 5016 5,2 Lupus érthémateux disséminéDR3 3816 2,5 Maladie de Gougerot-Sjögren isoléeDR3 6516 9,8 Polymyosite de l'adulteDR3 5016 5,2 Dermatomyosite juvénileDR3 4016 3,5 Déficit en IgADR3 8116 13 Diabète sucré juvénileDR3 5616 3,3  DR475 206,4 Pemphigus vulgaire (juifs) DR4 90 38 14,7 Polyarthrite rhumatoïde DR4 60 20 6  DR1 38 202,5 Maladie de Horton DR4 45 20 3,3 Myasthénie de type II DR5 60 30 3,5 Thyroïdite hypertrophique de Hashimoto DR560 303,5 Pemphigoïde bulleuse DR5 52 30 2,5 Arthrite chronique juvénile DR5 50 30 2,3  DR8 28 57,4 Néphrose lipoïdique de l'enfant DR7 70 28 6 Risque relatif (RR) =(fréquence chez les malades) x (1 - fréquence chez les témoins)) / (fréquence chez les témoins) x (1 - fréquence chez les malades)) 4.2. Facteurs environnementaux Données épidémiologiques comparées viroses / MAI. Mimétisme moléculaire: certaines séquences d’acides aminés sont identiques entre un microorganisme et un autoantigène. : certaines séquencesGlissement épitopique d’acides aminés, identiques à celles d’autoantigènes, apparaissent progressivement dans les cellules présentant l’antigène Infections par des micro-organismes : - exemples. - mécanismes possibles. Rôle de certains médicaments.

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MIF_Immunopathologie  Réaction inflammatoire_ECN116Année universitaire 20082009 4.3. Facteurs immunologiques - maladies humaines. Présence d’autoanticorps pathologiques (Tableau - transfert materno-fœtal de la symptomatologie autoimmune. I) Anomalies du répertoire T et échappement à la Mécanismes : tolérance naturelle. - activation du complément (Figure 6) - autoanticorps anti-récepteurs hormonaux ou de Anomalies de la balance cytokinique (TH1/TH2). neurotransmetteurs (Figure 7) Rôle des cytokines pro inflammatoires et anti- - complexes immuns (Figure 8). inflammatoires. Activation polyclonale des lymphocytes B. Lésions dues aux autoanticorps (1) Défaut de T régulateurs (Figure 4). Thymus Lyse + Hématie T-CD4 périphériques inhibition de l’autoimmunité Y complément Treg naturel Y Auto-anticorps T naïfs CD25 CD25 Phagocytose - + TCR-auto TGF-R - + antigène Foxp3 T Foxp3 T Plaquette TLR M TCR-xéno TCR-xéno Y Auto-anticorps antigène antigène ? Figure 4.- A partir des lymphocytes T-CD4 thymiques, il existe non seulement des lymphocytes T-CD4 naïfs, mais aussi des Figure 6.- Exemple des autoanticorps anti-hématies lymphocytes T-CD4 régulateurs qui freinent naturellement les (anémie hémolytique autoimmune) ou anti-plaquette (PTI) qui réponses autoimmunes. fixent le complément et peuvent soit entraîner une hémolyse, soit opsoniser les hématies ou les plaquettes qui deviennent 4.4. A titre d'exemple : mécanismes supposés ainsi très sensibles à la phagocytose par le système réticulo- du déclenchement du processus autoimmun dans la endothélial. polyarthrite rhumatoïde(Figure 5) Environnement: Lésions dues aux autoanticorps (2) Tabac Germes Stress TSH Inflammation TSH-R Génotype : Autoanticorps Epitope HLA anti-CCP InfectionLocalisation Autres gènes Facteur Chocs articulaire Autoanticorps Autoanticorps rhumatoïde Thyroïde stimulant bloquant Figure 5.- Des facteurs environnementaux et génétiques favorisent d’abord l’apparition d’autoanticorps anti-protéine Hypothyroïdie Hyperthyroïdie citrullinée (CCP) systémiques, puis des infections ou des chocs de Basedow favorisent l’inflammation à localisation articulaire, caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde. Figure 7.- Exemple les autoanticorps dirigés contre le récepteur de la TSH (TSH-R) et qui peuvent soit bloquer ce récepteur, 5. Mécanismes lésionnels Lésions dues aux autoanticorps (3) 5.1. Pathogénicité des autoanticorps Les autoanticorps mis en évidence au cours des pathologies autoimmunes peuvent être : Enzymes Antigène Radicaux libres - soit la cause directe du processus lésionnel, PGs - soit la conséquence du processus lésionnel, - soit seulement témoin de la maladie. End. Démonstration du rôle pathogène des Y Anticorps Y PN autoanticorps : PN C3a Y C5a - modèles animaux expérimentaux. PN Complexe Y PN immun Figure 8.- Exemple des autoanticorps anti-ADN qui se fixent à l’ADN déjà déposé dans l’endothélium des glomérules rénaux

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(membrane basale glomérulaire). Le mécanisme lésionnel est celui de l’hypersensibilité à complexes immuns. 5.2. Pathogénicité des lymphocytes T Démonstration du rôle pathogène des lymphocytes T (exemple du diabète insulino- dépendant). Mécanisme de cytotoxicité T-CD8.

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ème 2 cycle/ MIF / Immunopathologie  Réaction inflammatoire – item 116Année universitaire 20082009

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