Module de Base Pharmacologie générale bases de thérapeutique générale Les effets médicamenteux indésirables

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Description

Niveau: Supérieur

• exposé

Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Pharmacovigilance(PV). 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Mars 2005 Pr. J.P. BLAYAC - Dr. HILLAIRE-BUYS. PHARMACOVIGILANCE(PV) Plan de cours I. OBJECTIFS ET JUSTIFICATION DE LA PHARMACOVIGILANCE :.................................2 II. ÉLÉMENTS DE MÉTHODOLOGIE [internat n°369] : ........................................................2 1) Les méthodes épidémiologiques (PV intensive) ...................................................................... 2 2) LA NOTIFICATION SPONTANÉE des EIM par le corps médical ......................................................... 3 III. ORGANISATION ET FONCTIONS : ..................................................................................4 1) Organisation ................................................................................................................................. 4 2) Les 2 fonctions des CRPV :recueil et diffusion rapide de l'information sur les EIM ............. 4

• difficulté de la méthode prospective


• pharmacovigilance


• base de la pharmacovigilance extensive


• rareté de notification


• fréquence


• spécialistes de pv en relation avec le médecin notificateur


• eim

Sujets

• Exposé
• Chengyang
• Pharmacovigilance
• Fréquence

Informations

• Publié par: profil-nechor-2012
• Publié le: 01 mars 2005
• Nombre de lectures: 199
• Langue: Français

Extrait

Module de Base 4

Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale.

Les effets médicamenteux indésirables.

Pharmacovigilance(PV).

1

Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

Mars 2005

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C - Dr. HILLAIRE-BUYS.

PHARMACOVIGILANCE(PV)

Plan de cours

I. OBJECTIFS ET JUSTIFICATION DE LA PHARMACOVIGILANCE :.................................2

II. ÉLÉMENTS DE MÉTHODOLOGIE [

internat n°369

] :........................................................2

1) Les méthodes épidémiologiques (PV intensive) ...................................................................... 2

2) L

A NOTIFICATION SPONTANÉE

des

EIM

par le corps médical ......................................................... 3

III. ORGANISATION ET FONCTIONS : ..................................................................................4

1) Organisation ................................................................................................................................. 4

2) Les 2 fonctions des CRPV :recueil et diffusion rapide de l'information sur les

EIM

............. 4

Module de Base 4

Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale.

Les effets médicamenteux indésirables.

Pharmacovigilance(PV).

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C - Dr. HILLAIRE-BUYS.

Tous les membres des professions de santé doivent apporter leur concours à l'organisation officielle

de Pharmacovigilance, chargée de recueillir, valider, centraliser et diffuser les observations d'effets

indésirables des médicaments commercialisés. La loi (mars 1995) impose

l'obligation de

déclaration des effets médicamenteux graves ou inattendus

.

I. OBJECTIFS ET JUSTIFICATION DE LA PHARMACOVIGILANCE :

L'objectif idéal est d'estimer la fréquence des effets indésirables(

EIM

) de chaque médicament, c'est-à-

dire la proportion

p = r/m

du nombre r de cas d'

EIM

observé pour m doses prescrites. En fait, par

commodité comptable, le "dénominateur" m est couramment le nombre d'

unités de dispensation

(boîtes, flacons) délivrées par les pharmaciens.

La fréquence

p

des

EIM

est un nombre petit, généralement exprimé par une fraction

1/M

comme

1/100, 1/1000, 1/10000. Pour avoir une probabilité raisonnablement élevée(95 %) de déceler 1 cas

d'

EIM

, le calcul montre qu'il faut avoir observé

3 fois M

prescriptions, par exemple :

si p = 1/100, il faudra avoir observé 300 traitements ;

si p = 1/1000, il en faudra 3000 etc.

Au moment de la mise sur le marché d'un médicament, seuls les

EIM

fréquents, dont p est plus grand

que 1/100, auront pu être identifiés avec une précision suffisante sur les effectifs limités des essais

cliniques de phases 1 à 3 préalables à l'AMM. Les

EIM

rares nécessitent une

surveillance de phase

4(post-AMM)

sur le plus grand nombre possible de prescriptions.

Réciproquement, un médecin qui fait

N prescriptions

du même médicament (Par exemple 1 fois par

jour pendant 1 an

Æ

N ~ 350) aura une chance raisonnable de voir arriver un

EIM

dans ce laps de

temps seulement si sa fréquence est d'

au moins 1/3N

, supérieure ou égale à 1/1000 dans notre

exemple. Si l'

EIM

est plus rare, (exemple :1/10000) il a de fortes chances de n'en voir aucun sur un "si

petit nombre" de prescriptions :il lui faudra en moyenne 10 ans pour voir un

EIM

de fréquence 1/10000,

20 ans pour en voir 3, 30 ans pour en voir 5. Les comparaisons de fréquences d'

EIM

entre 2

médicaments concurrents exigent des effectifs encore beaucoup plus grands. Si l'on prend en compte

des

EIM

différents, il faudra en plus pondérer leur fréquence par un « coefficient de gravité » respectif.

On conçoit qu'

il est impossible de «

se faire une expérience personnelle

»

sur la fréquence

d'association entre ses propres prescriptions d'un médicament et la survenue d'

EIM

rares, qui sont

souvent les plus graves et qui peuvent donc poser, en dépit de leur rareté,

un problème de santé

publique

.

De tels objectifs ne peuvent être atteints - et ne commencent d'être approchés - que par une

surveillance à l'échelle mondiale

des médicaments commercialisés.

II. ÉLÉMENTS DE MÉTHODOLOGIE [

internat n°369

] :

1) Les méthodes épidémiologiques (PV intensive)

La méthode la plus rigoureuse et d'interprétation la plus simple est

l'enquête prospective

(ou

longitudinale,

ou

en cohorte

). On met sous surveillance un groupe traité d'

effectif n

chez lequel on

relèvera au cours du temps

r cas

d'un

événement pathologique

indésirable

suspecté d'être un

EIM

.

L'estimation de la fréquence p = r/n de l'événement est théoriquement immédiate. L'observation d'un

groupe témoin (ne recevant pas le médicament

mais représentatif de la « même » population), ou à la

rigueur les données épidémiologiques connues sur la population générale, permettront d'estimer la

« fréquence de base » po de l'événement non liée au médicament, de comparer statistiquement p et

po, et de corriger la fréquence réelle de l'

EIM

selon :p - po.

En fait, ces comparaisons et corrections sont déjà sources de difficultés méthodologiques (biais

d'échantillonnage) qui ne peuvent pas être abordées ici. La principale difficulté est pratique :comme p

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est petit, il faudra des effectif n très grands pour obtenir des valeurs de r significatives. Cette méthode

est très coûteuse et n'est entreprise qu'à bon escient dans de grands centres médicaux (exemple le

programme de Surveillance Collaborative de Boston, http://www.bu.edu/bcdsp/).

Une méthode plus légère est l'

enquête rétrospective

ou

cas-témoin

. Ici, on constitue un groupe de

malades (les

cas

) présentant

l'événement indésirable

dont on veut élucider la cause(par exemple un

type de cancer, ou des malformations congénitales chez les nouveau-nés). Pour chaque cas recruté,

on recrute un

témoin apparié

; c’est à dire ayant un maximum de caractéristiques communes à

l'exception de l'

EIM

présumé (sexe, âge, milieu socio-professionnel) et donc considéré comme issu de

la « même population ». Enfin, on recherche rétrospectivement combien de sujets ont été exposés au

médicament incriminé dans chacun des deux groupes. Si la fréquence des expositions est

significativement plus élevée dans le groupe des cas que dans celui des témoins (ou à défaut dans la

population générale comme précédemment), on peut avoir la présomption que le médicament est

impliqué dans l'étiologie de l'événement pathologique.

Cette méthode est beaucoup moins coûteuse, puisqu'elle isole dans la population les rares

EIM

présumés. Elle permet d'estimer indirectement la fréquence de l'

EIM

à la double condition que l'

EIM

et

la prescription du médicament soient tous les deux suffisamment rares. On remarque que ces

conditions de validité sont précisément ce qui fait la difficulté de la méthode prospective : les 2

méthodes sont donc complémentaires, la 2

e

étant d'autant plus valide que la 1ère est moins

praticable.

2) L

A NOTIFICATION SPONTANEE

des

EIM

par le corps médical

est le meilleur compromis actuel entre coût et efficacité,

et c'est elle qui est à la base de la pharmacovigilance extensive couramment pratiquée.

Comme dans la méthode rétrospective, on recrute les cas présentant un

EIM

présumé, mais

seulement s'ils sont conjugués**

(associés**) à la prise d'un médicament. La fréquence des

couples {

EIM

, médicament} ne pourra être comparée à la fréquence de l'événement pathologique (non

conjugué au médicament ) dans la population générale que si elle est exhaustive :

chaque praticien

doit donc déclarer à son Centre de PV - qui instruira le dossier -

tous les cas

d'

EIM

graves ou

inattendus

qu'il suspecte d'être attribuables à un (ou plusieurs) médicament .

Idéalement, il faut de plus disposer de la statistique exhaustive de chaque

EIM

présumé dans la

population générale, ce qui est impossible hors les pathologies à déclaration obligatoire !

Tout ce que peut estimer la PV à partir de sa propre banque de données, c'est la fréquence

comparative de la conjonction d'un

EIM

et d'un médicament particulier par rapport à la fréquence du

même

EIM

dans l'ensemble des notifications qui concernent l'ensemble des médicaments. Cela est

suffisant pour

donner une alerte

et déclencher des études plus approfondies.

La méthode de notification est sujette à ses propres biais d'échantillonnage dont le plus redoutable est

« l’effet boule-de-neige » : notification scrupuleuse des conjonctions «dont on parle» et rareté de

notification (la peur bien française de « dire des bêtises » ?) des conjonctions encore non décrites, ou

au contraire jugées trop banales pour être déclarées.

**Note : l'auteur préfère « conjonction » à «association» parce que « association » a déjà le sens consacré de

"prescription simultanée de plusieurs médicaments".

Enfin, on s'efforce de diminuer le "bruit de fond" en validant du mieux possible la relation de cause à

effet entre médicament et

EIM

lors de chaque notification. Cette étude attentive de chaque dossier est

faite par les spécialistes de PV en relation avec le médecin notificateur. Elle porte le nom

d'

imputation

(de la responsabilité d'un événement indésirable à un médicament) et aboutit à une

cotation de l'imputabilité

de l'

EIM

au médicament sur une échelle à cinq niveaux :

-

très vraisemblable (4) ;

-

vraisemblable (3) ;

-

plausible (2) ;

-

douteux (1) ;

-

paraissant exclu (0).

par la combinaison de 3 ordres de critères jugés indépendamment les uns des autres :

-

chronologie (C) ;

-

sémiologie (S) ;

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Les effets médicamenteux indésirables.

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bibliographie (B).

Comme l'intensité du risque inclut également le niveau de

gravité

de l'

EIM

, on applique aussi les

5 critères hiérarchiques de gravité suivants (maxi

Æ

mini) :

1. létalité

2. mise en jeu du pronostic vital(exemple :choc anaphylactique)

3. séquelles invalidantes

4. déclenchement de l'hospitalisation

5. prolongation de l'hospitalisation.

III. ORGANISATION ET FONCTIONS :

1) Organisation

L'organisation française se distingue par sa

structure régionale

, qui permet un échange

d'informations rapide et plus personnalisé avec l'ensemble du corps médical :sa pièce maîtresse est le

Centre Régional de PV (

CRPV

) domicilié

dans le CHU

de la Région.

Un

Comité technique

national réunit à dates régulières les responsables des CRPV pour exploiter

l'information collectée.

Au niveau ministériel, la

Commission nationale

de PV fait l'articulation du système avec les autorités

sanitaires européenne et mondiale (OMS) et prend les décisions que les informations obtenues

rendent nécessaires : depuis la simple modification du texte d'un RCP (monographie du Dictionnaire

Vidal) jusqu'à la suspension de l'AMM d'un médicament.

2) Les 2 fonctions des CRPV :recueil et diffusion rapide de l'information sur les

EIM

Le contenu de la première vient d'être détaillé. Les médecins ont l'

obligation éthique

(art. 2 du Code

de Déontologie) et

légale

(décret du 24 mai 1984)

de notifier

au CRPV de leur Région les

EIM

graves

ou inattendus qu'ils observent. Les CRPV organisent par ailleurs les enquêtes de PV intensive avec

les médecins qui désirent y collaborer.

En retour, l'information ainsi actualisée et validée est mise à la disposition de tous les praticiens. Les

CRPV ont fonction de répondre aux demandes d'information sur les médicaments. Leurs adresses et

n° téléphoniques sont répertoriés dans le Dictionnaire Vidal.