MODÉLISATION ET ANALYSE DES PROPRIÉTÉS MÉCANIQUES DES PROTÉINES

Isabelle

Sujets

• Crénelage
• Protéine SUMO
• Les Liaisons dangereuses
• Étvdes
• Hélice contrarotative
• Optimisation (mathématiques)

Informations

• Publié par: Shous
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• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 5 Mo

Extrait

THÈSE DE DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ PARIS 6 PIERRE & MARIE CURIE Ecole doctorale CHIMIE PHYSIQUE ET CHIMIE ANALYTIQUE DE PARIS CENTRE Spécialité : CHIMIE (Matière Condensée) Présentée par : Isabelle SOURY-LAVERGNE NAVIZET Pour obtenir le grade de DOCTEUR de l’UNIVERSITÉ PARIS 6 MODÉLISATION ET ANALYSE DES PROPRIÉTÉS MÉCANIQUES DES PROTÉINES Soutenue le 5 mars 2004 devant le jury composé de : Richard LAVERY ……………..Directeur de thèse Monique GENEST……………..Rapporteur David PERAHIA……………….Rapporteur Christian AMATORE…………..Président Anne HOUDUSSE……………..Examinateur Jean-Marc VICTOR…………….Examinateur 1 AVERTISSEMENT La version de cette thèse n’est pas la version complète de la thèse soutenue le 5 mars 2004. J’y ai enlevé l’article du chapitre 7 qui n’a pas encore été publié.  À Damien et Léonard. 3 4REMERCIEMENTS Le présent travail a été réalisé au Laboratory of Experimental and Computational Biology, au National Cancer Institute des NIH de Bethesda aux États-Unis et au Laboratoire de Biochimie Théorique à l’Institut de Biologie Physico-Chimique à Paris. Je souhaite remercier tout particulièrement Richard Lavery qui a accepté de diriger cette thèse et m’a permis de partir un an travailler avec Robert Jernigan. Je tiens à lui témoigner ici toute ma reconnaissance pour m’avoir acceuillie dans son laboratoire et pour m’avoir accordé sa confiance dans la réalisation de ce travail. Je le remercie sincèrement d’avoir inspiré cette thèse avec enthousiasme. I would like to thank Robert Jernigan for accepting to have me as his first PhD student and for his kindness. Je voudrais exprimer ma profonde reconnaissance à Christian Amatore pour le soutient qu’il m’a témoigné tout au long de cette thèse et pour l’honneur qu’il me fait de présider le jury de thèse. Je remercie Monique Genest et David Perahia d’avoir aimablement accepté d’être les rapporteurs de cette thèse. Merci également à Anne Houdusse et Jean-Marc Victor, qui ont bien voulu examiner mon travail. Un merci tout particulier à Fabien Cailliez qui a su reprendre si vite la relève et à Chantal Prévost pour les longues discussions et les conseils en programmation. J’adresse également mes plus vifs remerciements à Marc Baaden, Philippe Derreumaux, Brigitte Hartmann, Anne Lebrun, Thérèse Malliavin, Alexey Mazur, Sophie Sacquin-Mora, Youri Timsit, Peter Varnai et Krystyna Zakrzewska, pour leur disponibilité, leurs conseils et les nombreuses discussions qui m’ont aidé tout au long de ces années. Merci à Daniel Piazzola pour sa bonne humeur et son assistance technologique qui ont contribué à la réussite de ce travail. Merci à Isabelle Lépine pour sa gentillesse et sa disponibilité en toutes circonstances. Merci à tous les étudiants en thèse rencontrés au Laboratoire de Biochimie théorique : Guillaume, Raphael, Ingrid, Emmanuel, Dragana, Guillaume, Cyril, Karine, Cyril et Fabien pour leur amitié et les pauses déjeuner. I am also grateful to all other scientists at the National Cancer Institute for their help and interesting discussions: particularly Pemra Doruker, Peter Greif, Ozlem Keskin, Ruth Nussinov, Yinon Shafrir, Michael Tolstorukov and Victor Zhurkin. Merci à Alain, Damien et Fabien pour la relecture de ce manuscrit. Merci aussi à vous que je ne cite pas ici mais qui avez contribué à cette thèse par vos conseils ou votre amitié. Enfin, je tiens à remercier ma famille et tout particulièrement mon tendre époux pour avoir toujours été à mes côtés pendant ces années, pour avoir partagé mes doutes et mes espoirs, pour m’avoir encouragée et soutenue lorsque je ne croyais plus en mon travail et pour avoir fêté avec moi mes petites victoires. Merci aussi à Léonard, qui a certes retardé un peu la réalisation de ce manuscrit mais qui m’a permis de l’écrire dans les meilleures conditions qu’il soit en faisant ses nuits. 5 6TABLE DES MATIÈRES Chapitre 1 Introduction.................................................................................... 11 Chapitre 2 Les protéines................................................................................... 15 I Structure des protéines .............................................................................................. 16 I.1 Structure générale ........................................................................................................ 16 I.2 Les acides aminés 16 I.2.1 Le carbone chiral............................................................................................. 16 I.2.2 Propriétés acido-basiques................................................................................ 17 I.2.3 Classification suivant la nature des chaînes latérales..................................... 17 I.3 La liaison peptidique ................................................................................................... 19 I.3.1 Une liaison plane 19 I.3.2 Les angles de la chaîne peptidique .................................................................. 21 I.3.3 Diagramme de Ramachandran ........................................................................ 22 I.4 La hiérarchie dans la description d’une structure protéique ........................................ 24 I.4.1 La structure primaire....................................................................................... 24 I.4.2 La structure secondaire ................................................................................... 24 I.4.3 La structure tertiaire........................................................................................ 24 I.4.4 La structure quaternaire .................................................................................. 25 II Les structures secondaires......................................................................................... 26 II.1 Les hélices............................................................................................................... 26 II.1.1 L’hélice α........................................................................................................ 26 II.1.2 Les autres structures hélicoïdales .................................................................. 28 II.2 Le feuillet β............................................................................................................. 29 II.3 Coudes et boucles ................................................................................................... 30 Chapitre 3 Repliement, dynamique et stabilité des protéines....................... 31 III Stabilité des protéines ............................................................................................... 32 III.1 Une stabilité marginale ........................................................................................... 32 III.2 Les différents effets influençant la stabilité de la structure native.......................... 32 III.2.1 Interactions électrostatiques ......................................................................... 33 III.2.2 Effets hydrophobes et solvatation.................................................................. 34 III.2.3 Ponts disulfure 35 III.3 Cœur hydrophobe.................................................................................................... 35 IV Le repliement des protéines ...................................................................................... 36 IV.1 Contrôle thermodynamique ou cinétique ? ............................................................. 36 IV.2 Les différents modèles de repliement proposés ...................................................... 38 7IV.3 Le repliement in vivo .............................................................................................. 39 IV.4 Modèles théoriques pour étudier le repliement....................................................... 40 V Dépliement des protéines .......................................................................................... 42 V.1 Provoquer un dépliement in vitro ........................................................................... 42 V.1.1 Contraintes globales ....................................................................................... 42 V.1.2 Nanomanipulations......................................................................................... 45 V.2 Études théoriques.................................................................................................... 48 V.2.1 Exemple d’une étude par dynamique moléculaire et données expérimentales48 V.2.2 Études théoriques du dépliement .................................................................... 49 VI Rigidité et flexibilité des protéines ........................................................................... 51 VI.1 Dynamique des protéines........................................................................................ 51 VI.2 Facteurs de température .......................................................................................... 52 Chapitre 4 Méthodologie .................................................................................. 53 VII Champ de force................................................................................................. 54 VIII Minimisation.....................................................................................................59 VIII.1 Gradient simple et conjugué............................................................................... 59 VIII.2 Quasi-Newton 61 IX Dynamique moléculaire............................................................................................63 IX.1 Résolution de l’équation du mouvement ................................................................ 63 IX.2 Ensemble NPT ........................................................................................................ 65