Ecole Pratique des Hautes Etudes THESE DE DOCTORAT

Hélène Quach

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
Ecole Pratique des Hautes Etudes THESE DE DOCTORAT Discipline : biodiversité, génétique et évolution Présentée par Hélène QUACH SELECTION NATURELLE DANS LE GENOME HUMAIN : Exemples des récepteurs de type Toll et des microARN Thèse dirigée par Lluis Quintana-Murci Génétique Evolutive Humaine Institut Pasteur 25, rue du Docteur Roux 75015 Paris email : Direction EPHE : Michel Veuille Génétique des populations Muséum National d'Histoire Naturelle (C 39) 16, rue Buffon 75005 Paris Soutenue prévue le 16 décembre 2010, devant le jury composé de : Hugues ROEST-CROLLIUS Président Stanislas LYONNET Rapporteur Eduardo ROCHA Rapporteur Evelyne HEYER Examinateur Michel VEUILLE Directeur de thèse Lluis QUINTANA-MURCI Directeur de thèse Résumé général La compréhension des différentes forces qui influencent la variabilité du génome humain est un sujet d'intérêt fondamental en génétique des populations et en biologie évolutive. Ainsi, l'étude de l'importance de ces forces nous permet de mieux comprendre l'histoire des espèces, la distribution de la variabilité génétique et phénotypique des populations et à terme faciliter l'identification des gènes responsables de maladies complexes. Ma thèse s'articule autour de l'une de ces forces qui est la sélection naturelle. Durant ma thèse, je me suis intéressée à l'influence de la sélection naturelle sur la EPHE Banque de Monographies SVT 1

• espèce humaine


• variabilité génétique


• miarn chez les métazoaires …………………………………………………


• ticam toll-like


• necrosis factor


• sélection naturelle


• système des microarn

Sujets

• Institut Pasteur
• French conjugation
• Homo sapiens
• Sélection naturelle

Informations

• Publié par: profil-zyak-2012
• Publié le: 01 décembre 2010
• Nombre de lectures: 62
• Langue: Français

Extrait

  Ecole Pratique des Hautes Etudes THESE DE DOCTORAT Discipline : biodiversité, génétique et évolution   Présentée par Hélène QUACH   SELECTION NATURELLE DANS LE GENOME HUMAIN : Exemples des récepteurs de type Toll et des microARN   Thèse dirigée par Lluis Quintana-Murci Génétique Evolutive Humaine Institut Pasteur 25, rue du Docteur Roux 75015 Paris email : [e-mail]   Direction EPHE : Michel Veuille Génétique des populations Muséum National d'Histoire Naturelle (C 39) 16, rue Buffon 75005 Paris  

  Soutenue prévue le 16 décembre 2010, devant le jury composé de :   Hugues ROEST-CROLLIUS Président Stanislas LYONNET Rapporteur Eduardo ROCHA Rapporteur Evelyne HEYER Examinateur Michel VEUILLE Directeur de thèse Lluis QUINTANA-MURCI Directeur de thèse     Résumé général La compréhension des différentes forces qui influencent la variabilité du génome humain est un sujet d’intérêt fondamental en génétique des populations et en biologie évolutive. Ainsi, l’étude de l’importance de ces forces nous permet de mieux comprendre l’histoire des espèces, la distribution de la variabilité génétique et phénotypique des populations et à terme faciliter l’identification des gènes responsables de maladies complexes. Ma thèse s’articule autour de l’une de ces forces qui est la sélection naturelle. Durant ma thèse, je me suis intéressée à l’influence de la sélection naturelle sur la

variabilité génétique conduisant à la diversité phénotypique observée aujourd’hui dans les espèces. Pour cela, je me suis focalisée sur deux modèles d’études. Le premier avait pour but d’étudier l’évolution moléculaire des gènes codant les récepteurs de type Toll impliqués dans l’immunité innée. Nos résultats basés sur le reséquençage de cette famille de gènes dans trois espèces d’hominidés ont révélés des pressions de sélection différentes entre les humains et les primates non-humains, suggérant que leur habitat et la géographie ont fortement influencé l’évolution de ces gènes. Dans un second temps, je me suis intéressée à l’influence de la sélection naturelle sur la régulation de l’expression génique en étudiant le système des microARN. Nos résultats ont permis de mettre en évidence de fortes contraintes sélectives agissant sur les précurseurs des microARN chez l’homme notamment au niveau du microARN mature, ainsi qu’une région génomique sur le chromosome 14 enrichie en petits ARN régulateurs et soumise à la sélection positive chez les européens et les asiatiques. L’ensemble de mes résultats m’ont permis d’avoir une vision globale sur l’influence de la sélection naturelle sur la diversité génétique observée dans les populations en agissant aussi bien directement sur les gènes codant les protéines que sur la régulation de l’expression génique. Ainsi, l’intégration de toutes ces données nous aidera à mieux comprendre comment l’adaptation de l’homme à son environnement a participé à la diversité phénotypique actuelle et à identifier des gènes ou des voies physiologiques impliqués dans les maladies humaines.

SOMMAIRE     Liste des abréviations …………………………………………………………………….. p. 5   I. INTRODUCTION……………………………………………………………………. p. 7   1.1.    LA DIVERSITÉ GÉNÉTIQUE ………..……………………………………….….... p. 8 1.1.1. Organisation du génome humain ………………………………………………….. p. 8 1.1.2. Différents types de polymorphismes …………………………………………….... p. 9 1.1.3. Conséquences des mutations …………………………………………………….... p. 10 1.1.4. Les forces influençant la diversité génétique ……………………………….…….. p. 10 1.1.4.1. Les forces génomiques ………………………………………………………...... p. 10 1.1.4.2.La dérive génétique…………………………………………………………...… p. 11 1.1.4.3.La migration…………………………………………………………………...... p. 12 1.1.4.4.La sélection naturelle………………………………………………………….... p. 13 1.1.4.5.Conséquences de l’évolution………………………………………………….… p. 14 1.1.5.Détection de la sélection naturelle……………………………………………….... p. 15 1.1.5.1. Lathéorie neutre de l’évolution……………………………………………....… p. 15 1.1.5.2.Les signatures moléculaires de la sélection naturelle…………………...……... p. 16 Les tests de neutralité inter-espèces 16………………………………………….….. p. Les tests de neutralité intra-espèces………………………………………….….. p. 17

La différentiation génétique entre populations……………………………….…. p. 18 Les tests de neutralité basés sur le déséquilibre de liaison…………………....… p. 19 1.1.5.3. Les interférences avec la démographie …………………………………….……. p. 19   1.2. ETUDE DE L’EVOLUTION MOLECULAIRE DE LA FAMILLE DE GENES CODANT LES RECEPTEURS DE TYPE TOLL ……………………………………… p. 21 1.2.1. Réponses immunitaires innée et adaptative ………………………………………. p. 21 1.2.2. Découverte et structure des TLR …………………...…………………………….. p. 22 1.2.3. Classification et activation des TLR ……………………………………………… p. 23 1.2.4. Voies de signalisation activées par les TLR ……………………………………… p. 23 1.2.5. TLR et maladies …………………………………………………………………... p. 24 1.2.6. Evolution des TLR ……………………………………………………………...… p. 25

SOMMAIRE

    1.3. ETUDE DE LA REGULATION DE L’EXPRESSION GENIQUE : LE MODELE DES MICROARN …………………………………………………………………………….. p. 26 1.3.1. Découverte des miARN …………………………………………………………... p. 26 1.3.2. Biogénèse des miARN ……………………………………………………………. p. 27 1.3.3. Reconnaissance de ARNm cibles …………………………………………………. p. 27 1.3.4. Origine des miARN et évolution ………………………………………………….. p. 28 1.3.5. Les miARN chez les métazoaires …………………………………………………. p. 29 1.3.6. Fonctions biologiques et pathologies ……………………………………………… p. 29 1.3.7. miARN et évolution ……………………………………………………………….. p. 30   II. BIBLIOGRAPHIE..…………………………………………………………………. p. 32

Liste des abréviations     ARNm Acide ribonucléique messager CCR5 CC chemokine receptor 5 CD Cluster of differentiation CNV Copy number variation DL déséquilibre de liaison G6PD glucose-6-phosphate deshydrogenase HIV-1 Human immunodeficiency virus 1 HSV-1 Herpes simplex virus 1 IFN Interferon iHS Integrated Haplotype score IL Interleukine