Pour obtenir le grade de

Malik Hellal

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
THESE Pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Louis Pasteur (Strasbourg I) Discipline : Chimie Organique Spécialité : Pharmacochimie Présentée par Malik HELLAL Soutenue publiquement le 8 octobre 2007 Membres du Jury : Mme Françoise COLOBERT, Rapporteur interne Professeur, Université Strasbourg I M. Jean-Daniel BRION, Rapporteur externe Professeur, Université Paris XI M. Steven NOLAN, Rapporteur externe Professeur, Institut Català d'Investigació Química M. Jean-Jacques BOURGUIGNON, Directeur de thèse Directeur de recherches CNRS, Université Strasbourg I M. Camille-Georges WERMUTH, Examinateur Professeur, Université Strasbourg I Phtalazinones et 2,3-benzodiazépinones dérivées de l'azélastine : Synthèses et activités anti-cytokine

• remerciement particulier


• communication cellulaire de la faculté de pharmacie de strasbourg


• maintes fois des aléas de l'informatique


• directeur de la recherche

Sujets

• Buisine
• Didier
• Bourguignon
• Louis Pasteur University
• Antheaume
• Alsace

Informations

• Publié par: profil-zyak-2012
• Publié le: 01 octobre 2007
• Nombre de lectures: 129
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 2 Mo

Extrait

THESE Pour obtenir le grade de Docteur de l’Université Louis Pasteur (Strasbourg I) Discipline : Chimie Organique Spécialité : Pharmacochimie Présentée par Malik HELLAL Phtalazinones et 2,3-benzodiazépinones

dérivées de l’azélastine :

Synthèses et activités anti-cytokine

Soutenue publiquement le 8 octobre 2007 Membres du Jury : Mme Françoise COLOBERT, Professeur, Université Strasbourg I M. Jean-Daniel BRION, Professeur, Université Paris XI M. Steven NOLAN, Professeur, Institut Català d’Investigació Química M. Jean-Jacques BOURGUIGNON, Directeur de recherches CNRS, Université Strasbourg I M. Camille-Georges WERMUTH, Professeur, Université Strasbourg I

Rapporteur interne

Rapporteur externe

Rapporteur externe

Directeur de thèse

Examinateur

Je dédie cette thèse,

A Perrine,

A mes parents,

Pour m’avoir accompagné, encouragé et surtout supporté pendant ces trois années.

Pour leur soutien. Qu’ils trouvent dans ce travail une récompense des espoirs qu’ils ont su mettre en moi.

A toute ma famille et à mes amis.

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Remerciements

Ce travail a été réalisé au sein du laboratoire de Pharmacochimie de la communication cellulaire de la Faculté de Pharmacie de Strasbourg dirigé par le Professeur Marcel Hibert. Je tiens à lui exprimer toute ma reconnaissance pour m’avoir accueilli. Mes plus vifs remerciements vont également au Docteur Jean-Jacques Bourguignon (Directeur de Recherche au CNRS)qui m’a encadré durant ces trois années. Je le remercie pour l’intérêt qu’il a porté à ce sujet, pour la confiance qu’il m’a accordée ainsi que pour les conseils qu’il a su me prodiguer. Son enthousiasme, son expérience et sa disponibilité ont été d'une aide considérable. Je n’oublierai pas les « fameuses manip en parallèle lancées dans un coin de paillasse ». Je tiens à adresser mes plus sincères remerciements à Monsieur Jean-Daniel Brion, Professeur à l’Université de Paris XI et à Monsieur Steven Nolan, Professeur à l’Institut Català d’Investigació Química, pour avoir accepté d’être rapporteurs de ce travail, ainsi qu’à Madame Françoise Colobert, Professeur de l’Université Strasbourg I, et Monsieur Camille-Georges Wermuth, Professeur de l’Université Strasbourg I, pour avoir pris le temps de juger cette thèse. Je tiens également à exprimer ma très profonde reconnaissance au Docteur Frédéric Bihel (Chargé de Recherche au CNRS) qui a été indispensable à la réalisation de cette thèse. Depuis notre arrivée commune au laboratoire il y a trois ans, il m'a constamment encouragé et soutenu pour ainsi accompagner mes premiers pas en recherche. Je n'oublierai pas toutes ces années passées ensemble. Je tiens à remercier le Docteur Martine Schmitt (Chargée de recherche au CNRS) pour sa grande disponibilité, ses conseils et son soutien. Je remercie Cyril Antheaume pour son aide précieuse en RMN, Pascale Buisine et Patrick Wehrung pour les analyses en spectrométrie de masse et surtout pour avoir supporté mon harcèlement presque quotidien. Je remercie aussi le Dr. Pascal Villa (IFR 85) sans qui je n’aurais pu présenter de résultats pharmacologiques. Un remerciement particulier au Docteur Bruno Didier pour sa bonne humeur, sa disponibilité et pour m’avoir sauvé maintes fois des aléas de l’informatique. Je remercie chaleureusement toutes les personnes de l’UMR 7175 qui m’ont accompagné pendant cette thèse : Alexandre, Arthur, André, Benoît, Carolina, Céline, Chris, Claire, Dominique, Emilie, Etienne, Françoise, François, Gaëlle, Hadjila, Jaqz, Jean-Phi, Joao, Marianne, Marie-Céline, Mathieu, Pascal, Patrick dit L’escroc, Ricardo, Ronan, Saïd, Seb, Stéphanie, Séverine, Thomas et tous ceux que j’oublie… Je remercie la région Alsace pour avoir financé ce projet. Enfin, je n’oublie pas les personnes qui ont cru en moi pendant toutes ces années.

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Ac AcOEt AcOH ADME ADN AgTFA AlCl 3 AIBN AINS AMPc AP-1 APTS Ar ARN 5-ASA AuCl 3 BHE BINAP Bn Boc Boc 2 O BZD Br 2 C °C cat. CCM CI 50 COSY COX Cs 2 CO 3 Cu CuBr CuCl CuI CuCl 2 Cu 2 O CuOAc Cu(OAc) 2 CuCN CuTc Cu(OTf) 2 Cy δ Δ d DCM

Liste des abréviations

Acétyle Acétate d’éthyle Acide acétique Absorption Distribution Métabolisation Excrétion Acide désoxyribonucléique Trifluoroacétate d’argent Trichlorure d’aluminium Azobisisobutyronitrile anti-inflammatoires non-stéroïdiens Adénosine monophosphate cyclique Activator Protein-1 Acide para-toluène sulfonique Aryle Acide ribonucléique Acide 5-amino salicylique Trichlorure d’or Barrière hémato-encéphalique 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyle Benzyle Tert-butyloxycarbonyl Di-tert-butyldicarbonate Benzodiazépine Brome Charbon Degré(s) Celsius Catalytique Chromatographie sur couche mince Concentration requise pour l’inhibition à 50% de l’activité biologique Homonuclear correlation spectroscopy Cyclooxygénases Carbonate de césium Cuivre Bromure de cuivre Chlorure de cuivre Iodure de cuivre Dichlorure de cuivre Oxyde de cuivre Acétate de cuivre Diacétate de cuivre Cyanure de cuivre Thiophène-2-carboxylate de cuivre Ditriflate de cuivre Cyclohexyle Déplacement chimique exprimée en ppm Chauffage Doublet Dichlorométhane

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dd ddd DMAP DMB DME DMF DMSO EDC équiv. ESI Et EtOH Et 2 O GC g h H H 2 HBTU HCl H 2 O Het HMBC HMPA HPLC HRMS HSQC H 2 SO 4 Hz IFN-γ ICE IL iPr iNOS I.R. J j K 2 CO 3 kDa LC-MS LiAlH 4 LPS LT µL m m mm mL mmol mg

Doublet dédoublé Doublet dédoublé dédoublé 4-(diméthylamino)-pyridine 2,4-diméthoxybenzyle 1,2-diméthoxyéthane N,N-diméthylformamide Diméthylsulfoxyde 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide Equivalent Electrospray Ethyle Ethanol Ether diéthylique Glucocorticoïdes Gramme(s) Heure(s) Histamine Hydrogène Hexafluorophosphate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium Acide Chloridrique Eau Hétérocycle Heteronuclear Multiple Bond Correlation Hexaméthylphosphotriamide High Performance Liquid Chromatography High Resolution Mass Spectrum Heteronuclear Single Quantum Correlation Acide sulfurique Hertz Interféronγ IL-1 Converting Enzyme interleukine Isopropyle Inductive NO synthase Infrarouge. Constante de Couplage Jour(s) Carbonate de calcium KiloDalton(s) HPLC couplé à un spectrophotomètre de masse Hydrure d’aluminium lithium Lipopolysaccharides Leucotriènes Microlitre(s) Mètre(s) Multiplet Millimètre(s) Millilitre(s) Millimolaire(s) Milligramme(s)

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MHz min. MAPK MC Me MeCN MeOH MICI MMP MO Ms ν NaBH 3 CN NaCl NaH NaHCO 3 Na 2 SO 4 NO 2 nb nBuLi nBuOH NF-κB NHC NIS NOE Nos OAc OEt OMe OTf PAF PCC Pd pf PG Ph PKC PLA2 PNN POCl 3 PPA ppm PR RCPG Rdt Rf RMN R-H 1 SmI 2 SOCl 2

Mégahertz Minute(s) Mitogen Activated Protein Kinase Maladie de Crohn Méthyle Acétonitrile Méthanol Maladie inflammatoire chronique intestinale Matrix MetalloProtease Microondes Mésyle Fréquence en I.R. (exprimé en Hz) Cyanoborohydrure de sodium Chlorure de sodium Hydrure de sodium Hydrogénocarbonate de sodium Sulfate de sodium Nitro Nombre n-butyl lithium n-butanol Nuclear Factor-κB N-heterocyclic carbene N-iodosuccinimide Nuclear Overhauser effect Nosyle Acétate Ethoxy Méthoxy Triflate Platelet Activating Factor Pyridium chlorochromate Palladium Point de fusion Prostaglandines Phényle Protéine Kinase C Phospholipase A2 Polynucléaires neutrophiles Oxyde de trichlorure de phosphore Polyphosphoric acid Partie par million Polyarthrite rhumatoïde Récepteurs couplés à des protéines G Rendement Rapport frontal Résonance magnétique nucléaire Récepteurs Histamine 1 Iodure de samarium Chlorure de thionyle

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Sat. S N Ar TACE TBAF TBP tBu tBuOH tBuOK t.a. TEA Tf 2 O TFA TGF-β THF Thp TIMP TMS TNF-α TNF-R Ts TX Xantphos

Saturée Substitution nucléophile aromatique TNF Alpha Converting Enzyme Tétrabutylammonium fluoride TNF Binding Protein Tert-butyle Tert-butanol Tert-butanolate de potassium Température ambiante Triéthylamine Anhydride triflique Trifluoroacétic acid Transforming Growth Factor Tétrahydrofurane T helper précursors Inhibiteurs tissulaires endogènes des métalloprotéases Triméthylsilane Tumor Necrosis Factorα TNF-receptor Tosyle Thromboxane 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene

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