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THESE DE DOCTORAT DE L’ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES  Spécialité Génétique   Présentée par  Nathalie Dagoneau-Blanchard  pour obtenir le titre de docteur de l’EPHE     IDENTIFICATIONS DES GENES RESPONSABLES DU SYNDROME DE STÛVE-WIEDEMANN ET DU SYNDROME DE WEILL-MARCHESANI   Soutenue le 15 Décembre 2006 devant le jury composé de :   Professeur Andras PALDI Président Docteur Sophie NICOLE Rapporteur Professeur Laurence OLIVIER-FAIVRE Rapporteur Professeur Ravi SAVARIRAYAN Examinateur Professeur Stéphane RICHARD Directeur de thèse Professeur Valérie CORMIER-DAIRE Directeur Scientifique  Laboratoire de Génétique oncologique.CNRS FRE 2939.Faculté de Médecine Paris-Sud. 948276 Le Kremlin Bicêtre Directeur de thèse : Professeur Stéphane RICHARD stephane.richard@kb.u-psud.fr  Laboratoire du stage : INSERM U781. Hôpital Necker Enfants Malades. 149 rue de Sèvres. Paris 15ème Directeur Scientifique : Professeur Valérie CORMIER-DAIRE. cormier@necker.fr  
RESUME  Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à deux dysplasies rares : le syndrome de Weill-Marchesani et le syndrome de Stüve-Wiedemann.  Le syndrome de Weill-Marchesani (WMS) est caractérisé par une insuffisance staturale, une brachydactylie, une limitation articulaire et des anomalies oculaires caractéristiques comprenant une microsphérophakie et une luxation du cristallin. Deux modes d’hérédité, autosomique dominant et autosomique récessif, ont été rapportés. Le gène responsable de la forme dominante est le gène de la fibrilline-1. Nous avons identifié dans la forme récessive du WMS localisé en 19p13.3-p13.2 des mutations dans le gèneADAMTS10 pu à l’état homozygote ou hétérozygote composite. Nous avons présentes démontrer l’homogénéité clinique de la maladie contrastant avec une hétérogénéité génétique.  Le syndrome de Stüve-Wiedemann (SWS) est caractérisé par une incurvation des os longs, une hypotonie, des contractures, et des manifestations de dysautonomie souvent responsables du décès dans les premiers mois de vie. Dix neuf familles nous ont permis de localiser le gène responsable de la maladie en 5p13 puis d’identifier des mutations dans le gèneLIFR (Leukemia Inhibitory Factor Receptor sous unité ougp190). Nous avons montré que la perte de fonction du LIFR dans les fibroblastes des patients SWS entraîne une perturbation de la voie de signalisation JAK/STAT. Depuis, nous avons étudié vingt deux nouvelles familles et identifié une mutation dansLIFR dans dix d’entre elles. Dans les douze autres familles, nous n’avons pas identifié de mutations et l’étude de l’activation de la voie JAK/STAT en présence du LIF montre pour certaines une activation normale. Ces résultats nous permettent d’affirmer qu’il existe une hétérogénéité génétique dans le cadre du syndrome de Stüve-Wiedemann.  
SOMMAIRE
INDEX DES FIGURES.
INDEX DES TABLES.
SITES INERNET LES PLUS UTILISES.
RESUME..
1      NIDORTITCUNO.. 8
1.1      Classification des maladies osseuses constitutionnelles8
1.2      Objectif de la thèse. 8
1.3      La croissance osseuse. 9
1.3.1                      Développement embryonnaire. 9 1.3.2                      Histogénèse du squelette et sa régulation. 10 1.3.2.1    La structure de l’os. 10 1.3.2.2    La croissance des os longs. 11 1.3.2.2.1    Généralités. 11 1.3.2.2.2    Histophysiologie de la plaque de croissance, les marqueurs de la matrice extracellulaire et les marqueurs de la régulation.11 1.3.2.2.3    La régulation de la chondrogenèse. 13 1.3.2.2.3.1    La superfamille des TGFβs. 13 1.3.2.2.3.2    La famille des FGFs. 14 1.3.2.2.3.3    Autres facteurs. 14 1.3.2.2.4    La régulation de l’ostéogenèse. 15 1.3.2.2.5    L’ossification endoconjoctive ou membranaire. 15 1.3.2.3    Le remodelage osseux. 16 1.3.2.3.1    Les différentes phases du remodelage osseux. 16 1.3.2.3.2    L’ostéoclaste et la résorption osseuse. 17 1.3.2.3.3    L’ostéoblaste et la formation osseuse. 18 1.4      La matrice extracellulaire. 19 1.4.1                      Généralités. 19 1.4.2                      Les protéines fibrillaires. 19 1.4.2.1    Les collagènes. 19 1.4.2.2    L’élastine. 20 1.4.2.3    Les fibrillines. 21 1.4.2.3.1    La fibrilline-1. 21 1.4.2.3.2    La fibrilline-2. 22 1.4.2.3.3    La fibrilline-3. 23 1.4.3                      Protéines d’interaction entre les divers éléments de la MEC.. 23 1.4.4                      Les protéines non fibrillaires : les protéoglycanes. 24 1.4.5                      Le système enzymatique. 25 1.4.6                      Les cellules. 25
2      LE SYNDROME DE WEILL-MARCHESANI. 26
      
2.1 Présentation du sujet26 2.1.1                      Définition, signes cliniques et diagnostic différentiel26 2.1.2                      Modes d’hérédité. 27 2.1.3                      Données moléculaires. 27 2.1.3.1    Données moléculaires du WMS AD.. 28 2.1.3.2    Données moléculaires du WMS AR.. 28
2.2      Identification du gène responsable du syndrome Weill-Marchesani à transmission autosomique récessive 29 2.2.1                      Localisation génétique. 30 2.2.2                      Identification du gène responsable du WMS AR.. 30 2.2.2.1    La famille ADAMTS et ADAMTS10. 30 2.2.2.1.1    Le rôle des ADAMTS dans le développement31 2.2.2.1.2    ADAMTS10. 32 2.3      Résultats complémentaires non publiés33 2.3.1                      Familles de Weill-Marchesani à transmission autosomique récessive. 33 2.3.2                      Familles de Weill-Marchesani à transmission autosomique dominante. 34
2.4      Etude histologique. 35 2.4.1                      Immunomarquage anticorps FBN1. 35 2.4.2                      Etude ultrastructurale par microscopie électronique WMS AD/WMS AR.. 36
2.5      Discussion et perspectives37
3      LE SYNDROME DE STUVE-WIEDEMANN OU
LE SYNDROME DE SCHWARTZ-JAMPEL TYPE II. 38
3.1      Définition et signes cliniques39
3.2      Mise en évidence d’un locus du syndrome de Stüve-Wiedemann par la méthode de cartographie par homozygotie 40 3.2.1                      Les familles de notre échantillon initial40 3.2.2                      Région d’intérêt41