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Publié par | profil-zyak-2012 |
Publié le | 01 décembre 2008 |
Nombre de lectures | 102 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 4 Mo |
Extrait
Université Louis Pasteur de Strasbourg
Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
THÈSE
Présentée pour le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ LOUIS PASTEUR
Discipline : aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Spécialité : pharmacologie cellulaire et moléculaire
par
Sabrina DANILIN
Les protéines de stabilisation des ARN messagers de
llllaaaa pppprrrroooottttééééiiiinnnneeee aaaappppppppaaaarrrreeeennnnttttééééeeee àààà llll’’’’hhhhoooorrrrmmmmoooonnnneeee ppppaaaarrrraaaatttthhhhyyyyrrrrooooïïïïddddiiiieeeennnnnnnneeee
(PTHrP) : identification et impact sur la croissance du
carcinome à cellules rénales
Soutenue publiquement le 19 décembre 2008
devant les membres du jury
Docteur Thierry MASSFELDER CR INSERM, Strasbourg Directeur de thèse
Professeur Alain DOUCET DR CNRS, Paris Rapporteur externe
Professeur Jean-Jacques PATARD PUPH, Rennes Rapporteur externe
Professeur Jean-Pierre BERGERAT PUPH, Strasbourg Rapporteur interne Abréviations
A : Adénine
ADNc : Acide Désoxyribonucléique complémentaire
AhR : Aryl hydrocarbon Receptor
ARNm : Acide Ribonucléique messager
ARNT : Arylhydrocarbon Receptor Nuclear Translocator
AUF-1 : A+U-rich-element RNA-binding factor 1
ATCC : American Type Culture Collection
ATP : Adénine TriPhosphate
BHD : Birt-Hogg-Dube
bNLS : bipatite Nuclear Localisation Signal
C : Cytidine
CAIX : Anhydrase Carboxylase IX
CCC : Carcinome rénal à Cellules Conventionnelles
CCR : Carcinome à Cellules Rénales
CMLV : Cellules Musculaires Lisses Vasculaires
CRE : cAMP Responsive Element
CTAD : C-terminal Transactivation Domain
CTP : Cytidine TriPhosphate
DEPC : Diéthyl PyroCarbonate
DMEM : Dulbecco’s Modified Eagle Medium
DNase : Désoxyribonucléase
dNTP : Désoxy Nucléotides TriPhosphate
DO : Densité Optique
DTT : dithiothreitol
EDTA : Acide éthylènediamine-tétracétique
EGF : Epidermial Growth Factor
EMEA : European Medecine Evaluation Agency
EPO : Erythropoïetine
E.S.M : Ecart Standard à la Moyenne
FBS : Fœtal Bovin Serum
FDA : Food and Drug Administration
FH : Furamate Hydratase
GAPDH : Glyceraldéhyde Phosphate Deshydrogénase
1
G : Guanine
GRE : Glucocorticoïde Responsive Element
GTP : Guanine TriPhosphate
HIF : Hypoxia Induced Factor
hnRNP L : heterogeneous nuclear Ribonucleoprotein L
HRE : Hypoxia Responsive Element
IGF : Insuline-like Growth Factor
IL-2 : Interleukine-2
INF-α : Interferon α
KDa : Kilo Dalton
MDR : Multi Drug Resistance
MEC : Matrice Extra Cellulaire
MVD : Densité MicroVasculaire
mTOR : mammalian Target Of Rapamycin
NF-κB : Nuclear Factor κB
NTAD : N- terminal TransActivation Domain
pb : paires de bases
PBS: Phosphate-Buffered Saline
PCR : Réaction de Polymérisation en Chaine
PDGF : Platelet-Derived Growth Factor
PHD : HIF-specific Prolyl Hydroxylase Domain
PMSF: Fluorure de PhénylMéthyl Sulfonyl
PTH : Parathyroid Hormone
PTHrP : Protéine apparentée à l’hormone parathyroïdienne
pTNM : pathologic Tumor Node Metastase
rNTP : riboNucléotides TriPhosphate
RCPG : Récepteurs Couplés aux Protéines G
RPTH1 : Récepteur PTH/PTHrP 1
RRM : RNA Recognition Motif
RT : Transcription Reverse
SABG : Senescence-Associated β-galactosidase
SAHF : Senescence-Associated Heterochromatic Foci
SDS : Sodium DodecylSulfate
SRE : Serum Responsive Element
SSC : Standard Sodium Nitrate
2
TBS : Tris-Buffered Saline
TGF: Tumor Growth Factor
TSC : Tuberous Sclerosis Complex
TTP : Tristetraproline
U : Uracyle
UTP : Uracyle TriPhosphate
UTR : Région non Traduite
UV : Ultra Violets
VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor
VHL : Von Hippel-Lindau
3
Remerciements
Je tiens à remercier le Dr Thierry Massfelder, pour m’avoir accompagnée tout au long de mes
travaux en tant que Directeur de thèse. Je le remercie également pour ses précieux conseils, sa
disponibilité et sa bonne humeur.
Merci au Docteur Jean-Jacques Helwig pour m’avoir accueillie au sein de son laboratoire et
pour avoir toujours porté un grand intérêt à mes travaux.
Je tiens également à remercier les Professeurs Alain Doucet, Jean-Jacques Patard et Jean-
Pierre Bergerat pour avoir accepté de faire partie des membres de mon jury de thèse.
Un merci particulier à tous les autres membres du laboratoire, présents et passés, que j’ai
côtoyés avec joie et dont l’esprit d’entraide et la bonne humeur quotidienne m’ont permis de
mener à terme ce projet dans les meilleures conditions.
Merci enfin à tous les membres de ma famille, ainsi qu’à mes amis pour m’avoir soutenue et
encouragée dans les moments difficiles. Une mention particulière pour Carole, Marie-
Charlotte et Nathalie qui ont toujours été là pour m’aider.
4
Sommaire
Abréviations ___________________________________________________________ 1
Remerciements _________________________________________________________ 4
SSSSoooommmmmmmmaaaaiiiirrrreeee ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5555
Chapitre 1 : Introduction bibliographique _________________________________________ 9
1- Le carcinome à cellules rénales ____________________________________________ 10
1.1 Epidémiologie du cancer du rein _________________________________________ 10
1.1.1 Epidémilogie descriptive ___________________________________________ 10
1.1.2 Classification ___________________________________________________ 11
1.1.3 Facteurs de risques _______________________________________________ 11
1.2 Génétique et classification _____________________________________________ 13
1.2.1 La classification d’Heidelberg _______________________________________ 13
1.2.2 Gènes suppresseurs de tumeurs et oncogènes ______________________________ 14
1.2.3 Altérations épigénétiques ___________________________________________ 16
1.3 Les marqueurs pronostiques ____________________________________________ 17
1.3.1 Cliniques ______________________________________________________ 17
1.3.2 Histologiques ___________________________________________________ 18
1.3.3 Biomoléculaires _________________________________________________ 19
1.4 Thérapies _________________________________________________________ 20
1.4.1 CCR localisés : la chirurgie __________________________________________ 20
1.4.2 CCR métastatiques _______________________________________________ 21
2- CCC et VHL : une étroite corrélation _______________________________________ 25
2.1 La maladie de von Hippel-Lindau ________________________________________ 25
2.2 Le VHL __________________________________________________________ 26
2.2.1 Un gène suppresseur de tumeur_______________________________________ 26
2.2.2 Structure du gène ________________________________________________ 27
2.2.3 pVHL ________________________________________________________ 27
2.2.4 Le complexe de polyubiquitination ____________________________________ 28
2.3 Le système VHL/HIF ________________________________________________ 29
2.3.1 Les facteurs HIF ________________________________________________ 29
2.3.2 Mécanisme moléculaire ____________________________________________ 31
5
2.3.3 Cibles du système ________________________________________________ 31
2.4 Autres rôles du VHL _________________________________________________ 32
2.4.1 Interactions avec la matrice extracellulaire et le cytosquelette __________________ 33
2.4.2 Autres fonctions _________________________________________________ 34
2.4.3 pVHL et sénescence ______________________________________________ 35
3333---- LLLLaaaa pppprrrroooottttééééiiiinnnneeee aaaappppppppaaaarrrreeeennnnttttééééeeee àààà llll’’’’hhhhoooorrrrmmmmoooonnnneeee ppppaaaarrrraaaatttthhhhyyyyrrrrooooïïïïddddiiiieeeennnnnnnneeee (P(P(P(PTTTTHHHHrrrrPPPP)))) ________________________________________________________________________________________ 33336666
3.1 Son gène__________________________________________________________ 36
3.1.1 Structure ______________________________________________________ 36
3.1.2 Produits ______________________________________________________ 37
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