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Publié par | profil-zyak-2012 |
Publié le | 01 janvier 2008 |
Nombre de lectures | 93 |
Poids de l'ouvrage | 31 Mo |
Extrait
UNIVERSITE LOUIS PASTEUR DE STRASBOURG
INSTITUT DE SCIENCE ET D'INGENIERIE SUPRAMOLECULAIRES
THÈSE
présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR de l'UNIVERSITE LOUIS PASTEUR
de STRASBOURG
par
Yves RUFF
BIOPOLYMERES DYNAMIQUES:
OLIGO- ET POLYSACCHARIDES
Cette thèse a été soutenue publiquement le 12 janvier 2008 devant la commission
d'examen constituée de
Professeur Jean-Marie LEHN Directeur de thèse
Professeur Jean-Marie BEAU Rapporteur externe
Professeur Patrick PALE Président du Jury
Rapporteur interne
Professeur Stéphane VINCENT Rapporteur externe
Docteur Andreas HERRMANN Rapporteur externe
2
Table des Matières
CHAPITRE I: INTRODUCTION
Bref descriptif du projet de thèse 12
La chimie constitutionnelle dynamique 12
Principes d’auto-assemblage et sélection par contrôle thermodynamique 13
Perturbation de l’équilibre thermodynamique par l’ajout d’une cible 14
Extension des principes de dynamique constitutionnelle
au niveau moléculaire 16
Exemples d’évolution par auto-sélection interne: La synthèse covalente
sous contrôle thermodynamique et mouvements moléculaires 19
La chimie combinatoire dynamique 23
La Chimie Combinatoire Dynamique Appliquée aux Saccharides 25
Limitations théoriques du concept de chimie combinatoire dynamique 28
Nouvelles approches et perspectives en chimie combinatoire dynamique 34
Les polymères dynamiques: Dynamères 36
Les différents types de polymères dynamiques 37
Les biopolymères dynamiques 41
Polysaccharides Naturels et glycobiologie 43
Les polysaccharides de structure 43
Les polysaccharides fixant l’eau 45
Les polysaccharides de réserve 47
Les oligo- et polysaccharides comme molécules
de reconnaissance: "The sugar code" 48
Les polysaccharides cycliques 51
Polymères analogues de polysaccharides 53
Les Polysaccharides dynamiques 59
Précédents décrits dans la littérature 59
Description du projet de recherche 65
CHAPITRE II: POLYSACCHARIDES DYNAMIQUES
LINEAIRES A JONCTION ACYLHYDRAZONE.
Le choix de la jonction réversible 68
Premiers essais: dérivés homo-fonctionnalisés du glucose 69
Synthèse des composés 17a et 20 71
Polymérisation des composés 17a et 20 par polycondensation 73
Bilan des premiers essais 75
Monomères dérivés du 2, 5-anhydro-D-mannitol 76
Synthèse des monomères dérivés du 2,5-anhydro-D-mannitol 76
Polymerisations
Tests de solubilité des différentes combinaisons de monomères 78
3
Table des Matières
Application à la préparation d'une bibliothèque constitutionnelle dynamique
d'analogues d'oligosaccharides:
Découverte d'analogues dynamiques de cyclodextrines 83
Criblage et indentification d'une cible 84
Identification du composé amplifié 87
Purification du composé majoritaire sous forme réduite:
Séparation du mélange par HPLC préparative 88
Expériences de RMN 2D sur la bibliothèque en présence de la cible 91
Mise en évidence de l'adaptation constitutionnelle dans la bibliothèque
après ajout de la cible PyTS 95
Conclusions et perspectives 100
CHAPITRE III: GLYCOPOLYMÈRES DYNAMIQUES
Les glycopolymères conventionnels 104
Description du projet et intérêt 105
Conception et synthèse 106
Conception des monomères 106
Synthèse des monomères 110
Polymérisation 114
Etude de fluorescence 123
Fluorescence des glycopolymères 4a5a, 4a5b, 4b5a, 4b5b 123
Fluorescence des monomères 4a, 4b, 5a, 5b 124
Caractérisation du polymère 4a5b par cryo-TEM 127
Une structure secondaire originale 128
Fonctionnalisation supramoléculaire de surfaces carbonées 129
Phénomènes d’agrégations sur 4a5b 131
Caractérisation par chromatographie d'exclusion sur gel (GPC) 135
Caractérisation des polymères par diffusion des neutrons aux petits angles 136
Introduction à la diffusion des neutrons aux petits angles(DNPA) 136
Analyse du glycopolymère 4a5b par DNPA 138
Démonstration du caractère dynamique 142
Etude des échanges par spectrométrie de fluorescence 145
Glycopolymères dynamiques de deuxième génération 146
Préparation des glycopolymères dynamiques de deuxième génération 151
Etude de Fluorescence des glycopolymères dynamiques
de deuxième génération 159
4
Table des Matières
Caractérisation du polymère 4a25h par cryo-TEM 160
Caractérisation des glycopolymères dynamiques de deuxième génération
par diffusion des neutrons aux petits angles 161
Polymérisation coopérative 165
Démonstration du caractère dynamique 166
Etude des échanges par spectrométrie de fluorescence 168
Bilan des études de fluorescence sur les glycopolymères
de deuxième génération 170
Conclusion 171
CHAPITRE IV: Analogues de polysaccharides naturels: La
jonction oxime
Précédents décrits dans la littérature 174
Application de la jonction oxime à la chimie combinatoire dynamique 174
La combinaison aldéhyde/alkoxylamine 175
Intérêt de ce type de jonction réversible 175
Composés modèles et études cinétiques d’échanges 176
Application à la préparation d’analogues dynamiques de polysaccharides:
Arabino-furanoses Dynamique 179
Conception et Synthèse des monomères 179
Synthèse de composés "Homo"-bifonctionnalisés 179
Synthèse de composés "Hétéro"-bifonctionnalisés 180
Polymérisation et études RMN des arabino-furanoses dynamiques 181
Caractérisation des arabino-furanoses dynamiques par RMN DOSY 183
Démonstration du caractère dynamique 186
Conclusion et perspectives 190
La combinaison méthylcétone/alkoxylamine 191
Composés modèles et études cinétiques d’échanges 191
Application à la préparation d’analogues dynamiques de polysaccharides:
Dextranes Dynamiques 194
Conception et synthèse du monomère 195
Polymerisation 196
Application à la préparation d’analogues dynamiques de polysaccharides:
Cellulose Dynamique 198
La cellulose naturelle 198
Analogues synthétiques par voie chimique et enzymatiques 198
Conception et synthèse du monomère 198
5
Table des Matières
Structure cristalline d’un intermédiaire et rationalisation de la conception
du monomère 200
Polymérisation 203
Conclusion et perspectives 205
CHAPITRE V: Analogues de polysaccharides naturels: La
jonction hydrazone
La combinaison aldéhyde/Hydrazine: Cinétiques et modèles 208
Application à la préparation d’analogues d’arabino-furanoses 215
Synthèse des monomères 215
Dérivés "hétéro"-bifonctionnalisés 215
Dérivés "homo"-bifonctionnalisés 216
Polymérisation 217
Comparaison polyhydrazones-polyacylhydrazones:
la question de la solubilité des polyacylhydrazones 222
Caractérisation du polymère 14P par RMN DOSY 222
Bibliothèque constitutionnelle dynamique en présence
de pyrene-1,3,6,8-tetrasulfonate de sodium 225
Limitations: Stabilité du polymère 14MP 227
Conclusion et perspectives 229
RESUMÉ 231
REMERCIEMENTS 233
PARTIE EXPERIMENTALE
Méthodes générales 237
Synthèses et polymérisations 239
Chapitre II: Section expérimentale 239
Synthèse des monomères et des précurseurs de monomères 239
Synthèse des macrocyles 40 et 41
exemple de procédure pour la synthèse du polymère 33 254
Chapitre III: Section expérimentale 257
Synthèse des monomères et des précurseurs de monomères 257
Synthèse des glycopolymères dynamiques de première génération 271
Synthèse des glycopolymères dynamiques de deuxième génération 271
6
Table des Matières
Chapitre IV: Section exp&