UNIVERSITE LOUIS PASTEUR STRASBOURG I

Adam Sokolowski

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
UNIVERSITE LOUIS PASTEUR STRASBOURG I 2007 Thèse Présentée pour l'obtention du grade de DOCTEUR DE L'UNIVERSITE LOUIS PASTEUR Discipline : Sciences Pharmaceutiques Par Malgorzata SMOLA Contribution à l'étude de la formulation et de l'analyse physicochimique de formulations pédiatriques microémulsionnées Soutenue publiquement le 7 mars 2008 Membres du jury : Pr. Thierry F. Vandamme (ULP, Strasbourg, France) Directeur de thèse Pr. Adam Sokolowski (PWr, Wroclaw, Pologne) Co-Directeur de thèse Pr. Stanislaw Kucharski (PWr, Wroclaw, Pologne) Rapporteur externe Pr. Denis Poncelet (ENITIAA, Nantes, France) Rapporteur externe Pr. Eric Marchioni (ULP, Strasbourg) Rapporteur interne MC. Mohamed Skiba (UR, IUT d'Evreux, Rouen, France) Examinateur

• docteur de l'universite louis


• co directeur de thèse


• tp de pharmacie galénique


• professeur thierry


• pharmacie galénique


• directeur de la thèse


• thèse présentée pour l'obtention du grade

Sujets

• Soko?ów County
• Strasbourg
• Poncelet
• Pierre

Informations

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Extrait

UNIVERSITE LOUIS PASTEUR STRASBOURG I 2007 Thèse Présentée pour l’obtention du grade de DOCTEUR DE L’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR

Discipline : Sciences Pharmaceutiques Par Malgorzata SMOLA

Contribution à l’étude de la formulation et de l’analyse physicochimique de formulations pédiatriques

microémulsionnées

Soutenue publiquement le 7 mars 2008 Membres du jury : Pr. Thierry F. Vandamme (ULP, Strasbourg, France)  Directeur de thèse

Pr. Adam Sokolowski (PWr, Wroclaw, Pologne) de thèse Co-Directeur Pr. Stanislaw Kucharski (PWr, Wroclaw, Pologne) externe Rapporteur Pr. Denis Poncelet (ENITIAA, Nantes, France)  Rapporteur externe Pr. Eric Marchioni (ULP, Strasbourg)  Rapporteur interne MC. Mohamed Skiba (UR, IUT d’Evreux, Rouen, France ) Examinateur

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REMERCIEMENTS

Ma thèse s’est déroulée dans d’excellentes conditions humaines et scientifiques, au sein du laboratoire de Pharmacie Biogalénique (ULP) à Strasbourg et de Génie Chimique (PWr) à Wroclaw.

Je tiens avant tout à remercier mes deux Directeurs de thèse, Monsieur le Professeur Thierry Vandamme et Monsieur le Professeur Adam Sokolowski de m’avoir accueillie au sein de leur laboratoire, de m’avoir confiée un sujet intéressant, ainsi que pour leur gentillesse, leurs conseils précieux, leur soutien et leur disponibilité. Je les remercie pour la collaboration qu’ils ont mise en place entre leur discipline, l’ingénierie chimique et la pharmacie galénique, à chaque étape de cette thèse.

Je souhaite également remercier très sincèrement Monsieur le Professeur Stanislaw Kucharski, Monsieur le Professeur Denis Poncelet, Monsieur le Professeur Éric Marchioni et Monsieur le Maître de Conférence Mohamed Skiba, pour avoir accepté d’être membre de mon jury et pour avoir jugé ce travail.

La bourse du Gouvernement Français m’a permis de réaliser cette thèse en cotutelle franco-polonaise. Je tiens à remercier Monsieur l’Ambassadeur et Monsieur l’Attaché Scientifique pour leur générosité et pour m’avoir offert l’opportunité de venir en France pour mon doctorat.

Je remercie également Monsieur le Professeur Jean-Yves Pabst pour notre collaboration, ses conseils ainsi que pour sa gentillesse.

Je voudrais remercier Monsieur le Docteur Philippe André pour notre coopération, sa disponibilité et son aide précieuse lors des études microbiologiques de nos formulations.

Je n’omettrai pas de remercier Madame le Docteur Minjie Zhao pour sa sympathie, sa disponibilité, son aide mais également pour la patience dont elle a fait preuve envers moi durant les études analytiques.

J’aimerais remercier Monsieur Le Docteur Claude Boymond pour toute son aide, son soutien et ses conseils indispensables pendant les TP de pharmacie galénique ainsi que pour sa gentillesse, son humour et toutes nos conversations franco-polonaises.

Je voudrais remercier Damien Habrant et Jérôme Klein de m’avoir appris le fonctionnement de la balance de Langmuir.

Un grand merci aux autres doctorants et étudiants qui m’ont accompagnée durant cette thèse, ainsi qu’aux personnes extérieures au laboratoire pour l’aide qu’ils m’ont apportée.

Merci à Niuniu pour tout ; à Jean Pierre pour sa présence, ses conseils sur la vie, son aide morale, merci d’avoir toujours cru en moi; à Marta, mon amie, qui m’a accompagnée depuis le début de cette thèse, pour toute son aide, sa disponibilité, son écoute, sa patience, son esprit « zen », sa sérénité « totale » et son amitié absolue ; enfin merci à ma famille et à tous mes proches d’être toujours là pour moi : DZIEKUJE.

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Table des Matières

Table des Matières

Table des Matières

GLOSSAIRE........................................................................................................................... 13

INTRODUCTION GENERALE .......................................................................................... 17

CHAPITRE 1 : ETUDE DU POUVOIR CONSERVATEUR ANTIMICROBIEN DE LA ® 2-PYRROLIDONE (SOLUPHOR P) ................................................................................. 23

INTRODUCTION .................................................................................................................. 25

PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE ........................................................................................... 27

1. Les excipients ................................................................................................................... 27

2. Solubilisation .................................................................................................................... 28

3. Conservation antimicrobienne .......................................................................................... 29

4. Essai de l'efficacité de la conservation antimicrobienne, définition................................. 30

5. Détermination de la CMI et de la CMB ........................................................................... 30

5.1. Définitions des CMI et CMB ..................................................................................... 30

5.2. Principe de la détermination ...................................................................................... 31

PARTIE EXPERIMENTALE .............................................................................................. 33

® 1. Détermination du pouvoir conservateur antimicrobien du 2-pyrrolidone (Soluphor P) 33

1.1. La 2-pyrrolidone (Soluphor® P)................................................................................ 33

1.2. Essais microbiologiques de l’efficacité de la conservation antimicrobienne. ........... 33 1.2. A. Microorganismes d'essai .............................................................................................................. 34 1.2. B. Solutions et milieux utilisés.......................................................................................................... 36 1.2. C. Matériel utilisé.............................................................................................................................. 37 2. Reproduction de la publication du chapitre 1 ................................................................... 37

CONCLUSION ET PERSPECTIVES ................................................................................. 61

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Table des Matières

CHAPITRE 2 : MICROEMULSIONS INVERSES HYDROPHILE/ LIPOPHILE (H/L) DESTINEES AU MASQUAGE DU GOUT DE SUBSTANCES AMERES POUR LA VOIE ORALE CHEZ LES NOURRISSONS ET LES ENFANTS EN BAS AGE .......... 63

INTRODUCTION .................................................................................................................. 65

PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE ........................................................................................... 67

1. Seuil absolu....................................................................................................................... 67

2. Phénomènes d'adaptation.................................................................................................. 68

3. Facteurs influençant le goût.............................................................................................. 69

4. Conclusion ........................................................................................................................ 70

5. Reproduction de la première publication du chapitre 2.................................................... 71

OBJECTIFS DE L’ETUDE ................................................................................................ 123

PARTIE EXPERIMENTALE ............................................................................................ 125

1. Contexte : reflux gastro-intestinal et pharmacologie du chlorhydrate de ranitidine ...... 125

1.1. Le reflux gastro-oesophagien .................................................................................. 125

1.2. Le chlorhydrate de ranitidine ................................................................................... 126

1.2. A. Structure chimique et activité des anti-H2 ................................................................................. 126 1.2. B. Pharmacologie ............................................................................................................................ 127 2. FORMULATION D’UNE MICROEMULSION H/L ................................................... 128

2.1. Introduction.............................................................................................................. 128

2.2. Microémulsion de chlorhydrate de ranitidine .......................................................... 130

2.2. A. Introduction ................................................................................................................................ 130 2.2. B. La microémulsion....................................................................................................................... 130 2.2. C. Paramètres influençant la formation et la stabilité des microémulsions ..................................... 131 2.2. D. Prédétermination de la zone de stabilité de la microémulsion par la méthode du diagramme de phase ternaire ......................................................................................................................................... 131 2.2. E. Composition du produit fini........................................................................................................ 132 2.2. F. Détail et description des matières premières............................................................................... 133 3. Reproduction de la seconde publication du chapitre 2 ................................................... 136

CONCLUSION ET PERSPECTIVES ............................................................................... 155

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Table des Matières

CHAPITRE 3 : FORMULATION D’UNE SOLUTION LIQUIDE A USAGE ORAL PEDIATRIQUE CONTENANT DE LA VITAMINE D3 ET DU FLUORURE DE SODIUM ............................................................................................................................... 157

INTRODUCTION ................................................................................................................ 159

PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE ......................................................................................... 161

1. Les formulations colloïdales et la résorption gastro-intestinale ..................................... 161

2. Microémulsions et systèmes autoémulsifiables.............................................................. 162

3. Systèmes micellaires....................................................................................................... 163

PARTIE EXPERIMENTALE ............................................................................................ 165

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1. Matières premières ......................................................................................................... 165

2. Rappel sur l’activité antimicrobienne du SoluphorP.................................................. 165

3. Détermination de la solubilité de la vitamine D 3 dans du SoluphorP ......................... 166

3.1. Méthode de dosage de la vitamine D 3 ...................................................................... 167 3.1. A. Conditions chromatographiques................................................................................................. 167 3.1. B. Préparation des échantillons ....................................................................................................... 167 3.2. Résultats obtenus ..................................................................................................... 167

3.3. Discussion ................................................................................................................ 169

4. Choix des autres excipients à utiliser ............................................................................. 169

4.1. Ajout de l’antioxydant (gallate de propyle) et du surfactant (Vitamine E TPGS).. 169

4.2. Fluorure de sodium .................................................................................................. 170

4.3. Édulcoration- aromatisation..................................................................................... 170

5. Formulation de la solution finale.................................................................................... 171

5.1. Mode opératoire ....................................................................................................... 171

6. Préparation des échantillons pour l’étude de stabilité .................................................... 173

6.1. Préparation des solutions ......................................................................................... 173

6.2. Description de la méthode de dosage....................................................................... 174 6.2. A. Dosage du cholécalciférol .......................................................................................................... 174 6.2. B. Dosage du fluorure de sodium.................................................................................................... 175 7. Résultats d’études de stabilités de 4 nouvelles formules de la solution buvable ........... 177

8. Choix de la formule finale .............................................................................................. 179

Table des Matières

9. Résultats des études de stabilités de la formulation choisie pour la solution buvable ... 180

10. Problèmes rencontrés et perspectives ........................................................................... 181

® 10.1. Interaction entre l’agent antioxydant et le Soluphor P ........................................ 181

10.2. Résolution du problème existant............................................................................ 183 10.2. A. Augmentation de la quantité de gallate de propyle d’un facteur 10 ......................................... 183 10.2.B. Remplacement du gallate de propyle par de l’acide sorbique ................................................... 184 10.3. Perspectives............................................................................................................ 186

CONCLUSION ET PERSPECTIVES ............................................................................... 187

CHAPITRE 4 : DEFINITION ET MISE AU POINT D’UN NOUVEAU SYSTEME D’ADMINISTRATION DE MEDICAMENTS LIQUIDES DESTINES A LA VOIE ORALE CHEZ LES NOURRISSONS ............................................................................... 189

INTRODUCTION ................................................................................................................ 191

PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE ......................................................................................... 194

1. Physiologie de la déglutition .......................................................................................... 194

1.1. Les temps de la déglutition ...................................................................................... 194 1.1. A. Temps préparatoire buccal ......................................................................................................... 195 1.1. B. Temps bucco-pharyngé .............................................................................................................. 195 1.1. C. Temps oesophagien .................................................................................................................... 197 1.2. La déglutition chez le nourrisson ............................................................................. 198 1.2. A. Les principales différences anatomiques.................................................................................... 198 1.2. B. Les différents moments de déglutitions...................................................................................... 198 1.2. C. De la succion-déglutition à la déglutition de l'adulte.................................................................. 199 2. Le phénomène de « fausse route ».................................................................................. 200

2.1. Mauvaise pratique .................................................................................................... 200

2.2. Matériel mal adapté................................................................................................. 201

OBJECTIFS DE L’ETUDE ................................................................................................ 202

PARTIE EXPERIMENTALE ............................................................................................ 203

1. Seringue « traditionnelle » commercialisée................................................................... 203

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Table des Matières

2. Modifications de la vitesse de diffusion et de la direction ............................................. 204

3. Modifications permettant de mieux maîtriser le volume du jet...................................... 205

4. Adaptation du dispositif d’administration à la formulation............................................ 207

CONCLUSION ET PERSPECTIVES ............................................................................... 208

CHAPITRE 5 : ADMINISTRATION PULMONAIRE DE POUDRES AUTOEMULSIONNABLE................................................................................................. 211

INTRODUCTION ................................................................................................................ 213

PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE ......................................................................................... 216

1. Granulométrie des particules et évaluation des propriétés aérodynamiques .................. 216

1.1. Impact de la granulométrie sur l’administration pulmonaire................................... 216

1.2. Évaluation aérodynamique des poudres................................................................... 217

2. Formulations médicamenteuses administrées par inhalation ......................................... 219

3. Dispositifs d'inhalation ................................................................................................... 221

3.1. Les nébuliseurs......................................................................................................... 221

3.2. Les aérosols doseurs (AD) ....................................................................................... 222

3.3. Les inhalateurs à poudre sèche (IPS) ....................................................................... 223

4. Techniques de micronisation .......................................................................................... 224

PARTIE EXPERIMENTALE ............................................................................................ 228

1. Matériel et méthodes ...................................................................................................... 228

1.1. Matières premières................................................................................................... 228

1.2. Sélection de surfactants. Critères de choix. ............................................................. 229

2. Solubilité des principes actifs dans les mélanges de surfactants .................................... 231

3. Formulation des systèmes microémulsionnés ................................................................ 234

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3.1. Etape 1. Miscibilité des mélanges de surfactants avec l’eau ................................... 235 3.1. A. Etape 1. Résultats, aspect des solutions ..................................................................................... 236 3.1. B. Etape 1. Discussion .................................................................................................................... 238