Thèse 161208 recto verso

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• Langue: Français

Extrait

THÈSE


En vue de l'obtention du

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Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Pathologie, toxicologie, génétique et nutrition


Présentée et soutenue par Julien LEGHAIT
Le 15 décembre 2008

Titre : Evaluation du potentiel perturbateur thyroïdien du fipronil
chez deux espèces : le rat et le mouton

JURY
Monsieur le Professeur Arturo ANADÓN ……………………………...…………………… Rapporteur
Mor le Docteur Roger RAHMANI ……………………………..………………………… Rapporteur
Madame le Professeur Anne DUITTOZ …………………………….………..………. Présidente
Monsieur le Professeur Bernard SALLES …………………….………………………….. Examinateur
Madame le Docteur Catherine VIGUIE ……………………………………………. Examinatrice e le Professeur Véronique GAYRARD ……………………………….. Examinatrice
Madame le Professeur Nicole HAGEN …………………………………….……….……. Membre invité

Ecole doctorale : Sciences Ecologiques, Vétérinaires, Agronomiques et Bioingénieries
Unité de recherche : UMR181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales, INRA, ENVT
Directeur(s) de Thèse : Madame le Docteur Catherine VIGUIE
Madame le Professeur Véronique GAYRARD
Rapporteurs : Monsieur le Professeur Arturo ANADÓN, Monsieur le Docteur Roger RAHMANI



AVANT-PROPOS

Ces travaux de thèse ont fait l’objet, à l’heure actuelle, des publication et
communications suivantes :

PUBLICATION

LEGHAIT, J., GAYRARD, V., PICARD-HAGEN, N., CAMP, M., PERDU, E., TOUTAIN, P. L.,
VIGUIE, C.
Fipronil-induced disruption of thyroid function in rats is mediated by increased
total and free thyroxine clearances concomitantly to increased activity of hepatic
enzymes, Toxicology, 255(1-2):38-44 (2009)


COMMUNICATION ORALE

LEGHAIT, J., GAYRARD, V., PICARD-HAGEN, N., COCHARD, N., TOUTAIN, P. L., VIGUIE, C.
Relevance or irrelevance of the rat model for the toxicological evaluation of
thyroid disruptors ?, 10th International Congress of the European Association for
Veterinary Pharmacology and Toxicology 29 Suppl.1 (2006) 325, Turin, Italy


POSTERS

LEGHAIT, J., GAYRARD, V., PICARD-HAGEN, N., TOUTAIN, P. L., VIGUIE, C.
Pertinence des modèles animaux pour l'évaluation toxicologique des
perturbateurs thyroïdiens, Journées d'Animation Scientifique du Département de Santé
Animale INRA (2007), Tours, France

LEGHAIT, J., GAYRARD, V., PICARD-HAGEN, N., PELISSIE, E., PUEL, S., TOUTAIN, P. L.,
VIGUIE, C.
Evaluation of fipronil-induced thyroid disruption in a TBG-expressing species,
ENDO2008 The Endocrine Society's 90th annual meeting (2008), San Francisco, USA

1 2 A Monsieur le Professeur Arturo Anadón et Monsieur le Docteur Roger Rahmani pour
avoir accepté de consacrer de leur temps à la lecture et à l’appréciation de ce manuscrit et
aux membres du jury de thèse, Madame le Professeur Anne Duittoz et Monsieur le Professeur
Bernard Salles, qui nous ont fait l’honneur de juger ce travail, hommage respectueux.

J’adresse tout particulièrement mes remerciements au Docteur Catherine Viguié qui
m’a guidé et soutenu avec enthousiasme et dynamisme tout au long de cette thèse, à la fois
pour la conception des expériences, leur réalisation technique et la valorisation de ce travail
sous ses diverses formes. Qu’elle soit assurée de mes plus vifs remerciements.

J’adresse mes remerciements à Messieurs les Professeurs Pierre-Louis Toutain et
Alain Bousquet-Mélou qui m’ont accueilli au sein de leur laboratoire et qui m’ont guidé tout
au long de cette thèse par leurs précieux enseignements, notamment en pharmacocinétique.
Qu’ils soient assurés de ma respectueuse considération.

Je souhaite également remercier les Professeurs Véronique Gayrard et Nicole Hagen
pour leur aide technique et leurs conseils judicieux de relecture tout au long de cette thèse.

Je remercie Messieur le Docteur Jean-Pierre Cravedi et Monsieur le Professeur
Philippe Caron pour avoir jugé mon travail lors de leur participation à mon comité de thèse.

Je remercie le Docteur Thierry Pineau de l’UR 66 pour m’avoir permis de réaliser la
partie expérimentale sur les puces ADN au sein de son laboratoire avec l’aide précieuse de
son équipe : Alexandre Eveillard, Hervé Guillou, Frédéric Lasserre, Arnaud Polizzi. Merci à
Pascal Martin qui a participé à l’analyse des puces et qui a patiemment répondu à mes
questions.

Merci aux membres de la plateforme biopuces du génopôle de Toulouse pour leur
accueil et leur aide, notamment Lidwine Trouilh et Delphine Labourdette.

A Elisabeth Perdu et Anne Hillenweck de l’UMR 1089 pour leur aide précieuse et leur
contribution fructueuse à l’amélioration de mon premier article.

A Laurent Ferrier de l’UMR 1054 pour m’avoir permis de squatter un coin de
paillasse et laissé à disposition le compteur pour les nombreux dosages RIA que j’ai réalisés.

3 A Bernard Joseph, mon précieux fournisseur de rats, sans qui j’aurais eu des
difficultés à trouver des rats pour m’entraîner aux interventions chirurgicales et pour les
dosages analytiques.

A Véronique Dupouy pour avoir mis à disposition ses compétences en biologie
moléculaire qui ont contribué à l’avancement de la partie expérimentale sur les puces ADN et
à l’équipe de biostatistique, Didier Concordet, Djèlil Chafaï, Faousi Lyazrhi et Pascal
Bourdaud’hui pour avoir répondu à mes interrogations.

A l’équipe de bioanalyse pour leur contribution essentielle à ce travail notamment
Sylvie Puel pour les centaines d’échantillons qu’elle a dosé pour moi et Marlène Lacroix
pour ses conseils de rédaction.

A toute l’équipe zootechnique : Sylvain Bruyas, Jean-Pierre Gau, Joseph Maligoy,
Patrice Rouby et Valentin. Mention spéciale pour René Schan : c’était un plaisir de travailler
dans la bergerie entretenue et décorée par tes soins!

Je tiens à remercier les étudiantes en thèse du laboratoire pour leur soutien moral et
leur aide technique : Julie Antic, Delphine Bibbal, ma compagne de rédaction de manuscrit
(ca y est, on l’a fait !!), Séverine Collet, Aude Ferran, Elisabeth Jeunesse pour son soutien et
sa bonne humeur et Anne-Sylvie Kesteman notamment pour son aide précieuse à la pose de
cathéters sur les rats. Merci à Isabelle Bargues, notre fournisseur officiel de gâteaux au
chocolat !

Aux stagiaires, Sophie Courrège, Marion Camp, Elodie Pélissier, Valentina Rigo et
Suad Elmegerhi, avec qui j’ai eu le plaisir de travailler et qui m’ont aidé dans la réalisation
des différentes phases expérimentales.

Au personnel du laboratoire : Simone Baurès, Valérie Defforge, Olivia Moua,
Christiane Mouilleron, Marie-Françoise Raymond et Jean-Paul Serthelon pour leur
participation indirecte mais non moins indispensable !

A ma famille, qui m’a toujours fait confiance et m’a soutenu dans les études que j’ai
entreprises.

A mes amis, la bande des joyeux lurons de l’INSA, ainsi que Luc, Sabrina, Céline et
Cyril, Mic et Max.
4 TABLE DES MATIERES

LISTE DES FIGURES............................................................................................................................................9 TABLEAUX ................................................................................................................................... 10
LISTE DES ABREVIATIONS .......................................................................................................................... 11

INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE ....................................................................................................... 13
1. LES PERTURBATEURS THYROÏDIENS .................................................................................................. 16
1.1 HISTORIQUE ................................................................................................................................................ 16
1.2 ENJEUX SOCIO-ECONOMIQUES DES PERTURBATEURS THYROÏDIENS ............................................................ 17
1.3 ENJEUX SANITAIRES DES PERTURBATEURS THYROÏDIENS............................................................................ 18
1.3.1 Troubles du développement ............................................................................................................. 18
1.3.2 Carcinogenèse thyroïdienne ....................................................................................................
1.3.3 Perturbation thy