THÈSE

Gendric1

Sujets

• Équation de Laplace
• Concentration molaire
• Spectres d'Hadès
• Spectrum (arena)
• Calibration de caméra
• Pixel par pouce

Informations

• Publié par: Antio
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Extrait

N° d’ordre : École Doctorale Mathématiques, Sciences de l'Information et de l'Ingénieur ULP – INSA – ENGEES THÈSE présentée pour obtenir le grade de Docteur de l’Université Louis Pasteur – Strasbourg I Discipline : Electronique, électrotechnique, automatique (spécialité traitement d'image) par Christelle GENDRIN Chemical imaging and chemometrics for the analysis of pharmaceutical solid dosage forms Soutenue publiquement le 13 Novembre 2008 Membres du jury Directeur de thèse : M. Ernest Hirsch Professeur des universités ULP, Strasbourg Rapporteur interne : M. Jihad Zallat Professeur des universités r externe : M. Dominique Bertrand Directeur de recherche INRA, Nantes Rapporteur externe : M. Ludovic Duponchel Professeur des universités USTL, Lille Examinateur : M. Christophe Collet s ULP, Strasbourg M. Yves Roggo Docteur F. Hoffmann-La Roche, Bâle Laboratoire des Sciences de l'Image, de l'Informatique et de la Télédetection, UMR-7005 CNRS – ULP Entreprise pharmaceutique F. Hoffmann-La Roche, Bâle, Suisse  Remerciements Ce manuscrit, résultat de trois ans de travail, est achevé. Il est temps maintenant de remercier toutes les personnes qui ont accompagné ce travail et ont ainsi contribué, par leur présence, conseils et soutien, à la réussite de ce projet de thèse. Ce travail a été effectué au sein de laboratoire "Process Robustness Support" de l'entreprise F. Hoffmann-La Roche en collaboration avec le Laboratoire des Sciences de L'image, de l'Informatique et de la Télédetection" (UMR CNRS 7005) de l'université Louis Pasteur de Strasbourg. J'adresse tout naturellement mes premiers remerciements à Yves Roggo, mon encadrant chez F. Hoffmann- La Roche. Merci pour les conseils, les exigences, qui m'ont poussée à donner le meilleur de moi-même pour ces travaux de recherche. Bien sûr il y a eu des moments plus difficiles où nous n'étions pas d'accord sur la démarche à adopter mais finalement la volonté commune de mener à bien le projet a pris le dessus et au final les résultats sont là ! Ensuite, je remercie Christophe Collet d'avoir bien voulu diriger cette thèse et pour les conseils prodigués tout au long de ces trois ans. Je remercie également Ernest Hirsch d'avoir pris le relais quand cela fut nécessaire. Cette thèse n'aurait pas été réalisable sans la mise à disposition des moyens financiers et matériels, aussi je remercie Dr. Rolf Altermatt, responsable du contrôle qualité des formes solides, Dr. Anton Fischer responsable du laboratoire PRS, et aussi Dr. Michel Ulmschneider. Je remercie également Dominique Bertrand, Ludovic Duponchel et Jihad Zallat d'avoir accepté d'être rapporteurs de ce travail. Des scientifiques de divers disciplines ont pris de leur temps afin de m'expliquer méthodes, algorithmes ou encore procédés. Prof. Pentti Paatero de l'université de Helsinki en fait parti. Je le remercie tout particulièrement pour son accueil chaleureux chez lui, à Helsinki et son aide précieuse pour comprendre les bases de la méthode PMF. Je remercie également sa femme qui nous a préparé de bonnes spécialités de là-bas pour pouvoir poursuivre nos réflexions tout au long de la journée. Puis, je remercie Dr. Anni Pabst, pour ses explications relatives au Christelle Gendrin November 2008 Page i Remerciements développement de nouvelles formes pharmaceutiques, pour son intérêt des nouvelles méthodes d'analyses telles que l'imagerie chimique, et pour les corrections de certaines publications. Enfin, mon projet de thèse aurait été beaucoup plus fastidieux si l'ambiance de travail n'avait pas été détendue. Je me dois donc de remercier ici tous mes collègues du laboratoire avec lesquels les moments autour d'une pause café ont été des plus agréables. Je remercie donc tout d'abord les personnes présentes à mes débuts : Aurélie et Nadine qui m'ont accueillie au sein du laboratoire et orientée dans les premières semaines et aussi Hélène, stagiaire en même temps que moi. Puis, Merlinda et Caroline pour leur gentillesse et aussi leur disponibilité quand j'avais besoin de mesures supplémentaires pour une étude ou l'autre. Klara pour les discussions "philosophiques" et parties de badminton et enfin, Matthieu, pour les discussions "moins" philosophiques. Merci aussi aux thésards du laboratoire, Pascal et Lene pour les échanges scientifiques et surtout Carmen qui m'a apporté soutien et conseils. Je remercie aussi Jérôme, qui a participé à mon travail en produisant les comprimés nécessaires pour la quantification, pour son travail sérieux et puis sa bonne humeur. Je voudrais encore remercier toutes les personnes que j'ai croisées chez F. Hoffmann-La Roche et qui m'ont encouragée. Je pense particulièrement à nos collègues du laboratoire infrarouge : André Bubendorf qui nous fait part de sa grande expérience, Monira Siam avec qui j'ai travaillé sur certains projets et qui m'a donné quelques contacts pour la suite, Claire pour nos bavardages intarissables sur la Chine. Bien sûr je remercie toute ma famille pour le soutien moral. Enfin et pardessus tout je remercie Alexandre, mon fiancé, qui est là, à mes côtés, me soutient m'encourage, me supporte, me gronde, m'apporte joie et bonheur, me rend la vie plus facile et plus rose. Page ii November 2008 Christelle Gendrin  Résumé français 1. Contexte de la thèse Des systèmes d'imagerie hyperspectrale ont été mis sur le marché pour l'analyse chimique microscopique et macroscopique. Constitués d'un détecteur plan présentant une matrice de pixels, ou d'un détecteur point lié à une plateforme mobile, ils peuvent acquérir des spectres localisés spatialement (figure 1). Les données générées ont donc deux dimensions spatiales et une dimension spectrale, formant ainsi un cube de données. Elles permettent à la fois l'identification des constituants des échantillons et la visualisation de leur distribution spatiale. L'industrie pharmaceutique s'est vivement intéressée à ce nouveau mode d'analyse chimique. En effet, l'homogénéité des différents constituants est essentielle pour la qualité globale des comprimés pharmaceutiques. Par exemple, un mélange non homogène peut engendrer des problèmes au niveau de la production des comprimés comme une adhérence de la poudre sur les poinçons de la presse, ou produire des comprimés n'ayant pas la quantité nominale en Principe Actif (PA), la molécule soignant la maladie, ou encore amener des différences de dissolution et donc influencer l'efficacité du principe actif. De plus, depuis 2002, l'administration américaine imposant les normes de qualité sur les produits pharmaceutiques et alimentaires, La Food and Drug Administration (FDA), promeut la mise en place d'outils de suivi de la production et de contrôle qualité tout au long de la chaîne de fabrication, lançant ainsi l'initiative PAT (Process Analytical Technology). Afin d'améliorer la qualité de leur production et de diminuer le nombre de lots rejetés, les industries pharmaceutiques suivent aujourd'hui ces instructions et tendent à implémenter des nouveaux outils de contrôle. Pour ces raisons, les systèmes d'imagerie chimique non destructifs ont toute leur place dans l'industrie pharmaceutique. Christelle Gendrin November 2008 Page iii Résumé français Figure 1. Schématisation du cube de données acquis par imagerie proche infrarouge. 2. Imagerie proche infrarouge La spectroscopie proche infrarouge (SPIR) fait partie, avec la spectroscopie infrarouge et Raman de la spectroscopie dite vibrationnelle apparaissant entre 750 nm et 1000 μm. Comme son nom l'indique, la spectroscopie vibrationnelle permet la caractérisation d'un échantillon par la détection des fréquences de vibrations des molécules. L'avantage de la spectroscopie proche infrarouge est tout d'abord une mesure non destructive, de plus les échantillons ne requièrent pas de préparation. L'inconvénient est la difficulté de l'interprétation spectrale et la nécessité d'utiliser des méthodes mathématiques et statistiques, ou également appelées méthodes chimiométriques. De plus, un cube de données peut contenir plusieurs milliers de spectres suivant la taille du détecteur. Il faut donc des outils algorithmiques permettant de réduire ces données à une information utile comme la carte de distributions des composés, et des éléments quantitatifs caractérisant l'échantillon (homogénéité, taille de particules, concentration des différentes espèces chimiques). 2.1 Instrumentation Deux principales techniques d’acquisitions sont utilisées pour obtenir des images hyperspectrales et générer les cubes de données. La plus ancienne et encore couramment utilisée est la technique dite du « mapping ». Chaque spectre est acquis individuellement, les positions spatiales pour les points de mesures étant préalablement définies. L’échantillon est fixé sur une table se déplaçant suivant les directions X et Y. Le principal inconvénient de cette technique est la durée d’acquisition qui peut atteindre plusieurs heures suivant la surface à analyser et la résolution spatiale choisie. De nouveaux détecteurs ont alors été développés depuis une dizaine d’années pour rendre possible l’acquisition simultanée de plusieurs Page iv November 2008 Christelle Gendrin  Résumé français spectres sur une surface. Ils sont constitués d’une matrice de pixels, chaque pixel agissant comme un simple détecteur point. Que ce soit point ou plan, ces détecteurs peuvent être alors couplés à tous types de spectromètres classiques. De plus, différents objectifs sont disponibles permettant des analyses micro ou macro métriques. Le spectromètre PIR ayant été utilisé tout au long de cette thèse est le Sapphire (Malvern®). Il est schématisé figure 2. C’est un spectromètre équipé d’un détecteur plan de 256*320 pixels permettant ainsi l’acquisition de 81920 spectres simultanément. L’échantillon est éclairé par des lampes au Tungstè