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Maladie de Willebrand

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C18 ECN Maladie de Willebrand
(Item 339)



La m aladie de W illebrand est la m aladie constitutionnelle de l’hém ostase la plus
fréquente, car elle touche 1% de la population.

Définition
La maladie de Willebrand est une anomalie de l’hém ostase prim aire, due à un déficit en
facteur Willebrand, ou à une anomalie de structure de ce facteur (anomalie quantitative
ou qualitative du facteur W illebrand (F w W F). C’est une m aladie autosom ale dom inante
(plus rarement récessive), qui touche aussi bien les sujets mâles que femelles.

Le facteur responsable : le facteur Willebrand
Le FwWF est une glycoprotéine multimérique synthétisée par les mégacaryocytes et les
cellules endothéliales, stockée dans les granules alpha des plaquettes et les corps de
Weibel-Palade ds cellules endothéliales. Il est libéré dans la matrice sous-endothéliale
et le plasma où il se trouve à une concentration de 5 à 10 µg/mL.

 L’unité structurale de base du FwW F est un monomère de 270 kDa (2050 acide
aminés) comprenant plusieurs domaines fonctionnels pour sa liaison au collagène, au
facteur VIII, aux glycoprotéines plaquettaires Ib et IIb/IIIa et un site de protéolyse
physiologique. La m ultim érisation du FwW F résulte d’une dim érisation des m onom ères
par des ponts disulfures C-term inaux puis d’une polym érisation des dim ères par des
ponts disufures N-terminaux. Dans le plasma, le plus petit multimère est un dimère de ...
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Il est libéré dans la matrice sous-endothéliale et le plasma où il se trouve à une concentration de 5 à 10 µg/mL.  L’unité structurale de base du FwW F est un monomère de 270 kDa (2050 acide aminés) comprenant plusieurs domaines fonctionnels pour sa liaison au collagène, au facteur VIII, aux glycoprotéines plaquettaires Ib et IIb/IIIa et un site de protéolyse physiologique. La m ultim érisation du FwW F résulte d’une dim érisation des m onom ères par des ponts disulfures C-term inaux puis d’une polym érisation des dim ères par des ponts disufures N-terminaux. Dans le plasma, le plus petit multimère est un dimère de 500 kDa et le plus grand polymère de haut poids moléculaire de 15 000 kDa.  Les m ultim ères de haut poids m oléculaire ont l’effet hém ostatique le m eilleur (Figure 1). Dans les compartiments cellulaires, plaquettes et cellules endothéliales, il existe des multimères de haut poids moléculaire qui ne sont pas normalement retrouvés Pr. C. BERTHOU 2006 2 dans le plasm a en rapport avec l’existence de leur protéolyse par une protéase spécifique de clivage du FwWF (les formes de bas poids moléculaire résultent en partie de cette protéolyse). Figure 1. Déroulem ent de l’hém ostase prim aire Agrégation Phospholipides recrutement procoagulants fibrinogène ADP, TxA2 GPIIbIIIa Endothélium activé GPIb ou lésé Adhésion wWF collagène Du déficit en facteur Willebrand au syndrome hémorragique  La figure 1 explique que le déficit en facteur Willebrand se traduit par un syndrome hém orragique d’origine plaquettaire.  Lorsque le déficit en facteur Willebrand est sévère, le taux du facteur VIII coagulant baisse et il s’associe un syndrom e hém orragique par déficit en protéine de la coagulation plasmatique. 1 Syndrom e hém orragique d’origine plaquettaire La maladie de Willebrand se traduit par des signes cliniques hémorragiques typiques des anom alies de l’hém ostase prim aire : saignement cutanéo-muqueux. Ces hémorragies Pr. C. BERTHOU 2006 3 sont : épistaxis, gingivorragies, hémorragies digestives hautes ou basses ménorragies, ecchym oses. Il n’y a jam ais de purpura dans cette m aladie contrairem ent à ce que l’on peut observer dans une autre anom alie de l’hém ostase prim aire comme les thrombopénies. Dans la maladie de Willebrand, il peut y avoir des hémorragies au cours des interventions où l’hém ostase prim aire n’est pas assurée par une suture : amygalectomie, adénoïdectomie, avulsions dentaires, chirurgies ORL hémorragies de la délivrance. A u cours d’autres interventions, il peut ne pas y avoir de com plication hém orragique, si l’hém ostase est assurée par une suture, ou si l’intervention est réalisée pour une pathologie inflammatoire qui augmente le taux du FwWF (par exemple appendicectomie). 2 Syndrome hémorragique par trouble de la coagulation D ans les form es sévères de m aladie de W illebrand, le syndrom e hém orragique d’origine plaquettaire est associé à des hémorragies identiques à celles retrouvées dans l’hém ophilie : hématomes hémarthroses, ou plus rarement hémorragies intraabdominales ou rétropéritonéales. Le diagnostic positif de Maladie de Willebrand 1 Le diagnostic biologique est affirmé devant les signes suivants :  allongement du temps de saignement : TS Ivy « 3 points »  5 mn ou allongement du tem ps d’occlusion sur PFA 100 (le nom bre de plaquettes est norm al).  allongement du TCA  8 s par rapport au témoin (du à la baisse du taux plasmatique du facteur VIII) (le F wWF est le « chariot » du F VIII coagulant). Cet allongement du TCA est inconstant et absent dans les formes de type 1 modérées ou de type 2 sans anom alie de liaison du F VIII. A l’inverse, le type W illebrand 2N est un défaut qualitatif de liaison au F VIII mais présente une liaison normale à la glycoprotéine plaquettaire Ib : l’allongem ent du TCA n’est pas associée à l’allongem ent du tem ps de saignem ent ou du tem ps d’occlusion en PFA 100. Pr. C. BERTHOU 2006 4  diminution du facteur Willebrand antigène Elisa : vWF:Ag  50 %.  diminution du facteur Willebrand co-facteur de la ristocétine : vWF:RCO  50 %. Le dosage biologique du F w W F repose sur l’utilisation de ristocétine antibiotique ayant la propriété de se lier au F wW F et de provoquer l’agglutination plaquettaire. A insi, la vitesse d’agglutination des plaquettes normales en présence de ristocétine est proportionnelle à la quantité de F wWF présente dans le plasma. Le dosage radioimmunologique du F wWF (FwWF Ag) permet de différencier les types 1 et 3 (déficits quantitatifs) des types 2 (défiicts qualitatifs du F wWF). Les valeurs normales de FwWF RCO et F wWFAg varient entre 50 et 150%. Déficit en facteur VIII Diagnostic différentiel en hémophilie A Temps de saignement et maladie de Willebrand Tem ps d‘occlusion Dosage du FwWF 2 Le taux de facteur Willebrand est significativement plus bas chez les sujets de groupe sanguin O que chez les sujets d’autres groupes, ce qui rend difficile le diagnostic. Par ailleurs, le diagnostic est rendu difficile par le fait que le facteur Willebrand est une protéine de « phase aiguë », c’est à dire que le facteur W illebrand augm ente en cas d’inflam m ation, d’infection, d’effort physique, de prise de contraception orale, et pendant la grossesse. Le dosage du FwWF doit être répété avant de pouvoir infirmer le diagnostic de maladie de W illebrand devant l’existence d’un saignem ent anorm al. 3 Il y a plusieurs types moléculaires de maladie de Willebrand (tableau I)  type 1 : synthèse dim inuée d’un facteur W illebrand de structure norm ale, type le plus fréquent (80 % des cas). VWF:Ag et vWF:RCO sont diminués dans la même proportion. Pr. C. BERTHOU 2006 5  type 2 : la structure du facteur Willebrand de structure normale, type normal, et le vWF:RCO est diminué. Il existe plusieurs sortes de type 2 : 2A, 2B, 2N.  type 3 : il n’y a pas de facteur Willebrand : vWF:Ag et vWF:RCO sont voisins de zéro. Ce déficit est rare,  1 % des cas de maladie de Willebrand. Tableau I. Les différents types de maladie de Willebrand VWF : VWF : F VIII: Effet RCo Ag C DDAVP Type 1 – Forme classique Efficace / N hétérozygote Type 2 ou variants Peu efficace / / N moléculaires VWF :Rco 20 % < 20 % < 20% > 20% ère1 INJECTION : FACTEUR WILLEBRAND – LFB 50 UI/kg 50 UI/kg 50 UI/kg 50 UI/kg 30 mn avant + + l’intervention Facteur VIII-LFB Facteur VIII-LFB (30 à 40 UI/kg) (30 à 40 UI/kg) ou ou INNOBRAND INNOBRAND (50 UI/kg) (50 UI/kg) Intervention programmée 50 U I/kg 12 à 24 h avant l’intervention à renouveler 1 h avant l’intervention INJECTIONS SUIVANTES : FACTEURS WILLEBRAND-LFB Objectif : maintien du 30 à 50 UI/kg toutes les 12/24h vWF : Rco à 60% pendant 1 à plusieurs jours et du selon la gravité, l’état clinique FVIII : C à 40% et biologique du patient