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Projet thèse 09

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Institut National de la Recherche Agronomique Laboratoire Récepteurs et Canaux Ioniques Membranaires (RCIM) UPRES EA 2647 / USC INRA IFR QUASAV PROJET DE THESE Titre: Les Récepteurs Nicotiniques neuronaux d’insectes : caractérisation moléculaire et modélisation du mode d’action des insecticides néonicotinoïdes. 1. Nom du directeur de thèse : LAPIED Bruno Nombre de thèses actuellement encadrées : 2 Nom des co-encadrants éventuels : TRICOIRE-LEIGNEL Hélène, GENESTE Nathalie 2. Unité d’accueil RCIM UPRES-EA2647 USC INRA 2023 Nombre de thèses actuellement en cours dans l’unité : 3 3. Type de financement recherché : demandes en cours ou à faire (INRA, Région, Collectivités, autre…) Ministère et Collectivités 4. Enjeux socio-économiques et scientifiques, pour l’Unité et pour l’IFR y compris collaborations dans lesquelles s’inscrit le projet (effectives ou souhaitées) Bien que devenus indispensables dans la production agricole actuelle, les produits phytosanitaires et notamment les insecticides néonicotinoïdes (ex : Gaucho®) préoccupent les pouvoirs publics. Leurs toxicités sur les organismes non cibles tels que l’abeille ainsi que sur l’environnement ont en effet été exacerbées du fait de leur utilisation déraisonnée durant ces dernières années. La volonté politique d’une diminution de 50% de l’utilisation de ces produits d’ici 2012 suite au Grenelle de l’Environnement, implique de mettre en place des stratégies ...
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Institut National de la Recherche Aronomi ue Laboratoire Récepteurs et Canaux Ioniques Membranaires (RCIM) UPRES EA 2647 / USC INRA IFR QUASAV
PROJET DE THESE
Titre: Les Récepteurs Nicotiniques neuronaux dinsectes : caractérisation moléculaire et modélisation du mode daction des insecticides néonicotinoïdes. 1.du directeur de thèse : NomLAPIED Bruno Nombre de thèses actuellement encadrées :2Nom des co-encadrants éventuels :TRICOIRE-LEIGNEL Hélène, GENESTE Nathalie 2.daccueil UnitéRCIM UPRES-EA2647 USC INRA 2023 Nombrede thèses actuellement en cours dans lunité :33.de financement recherché Type: demandes en cours ou à faire (INRA, Région, Collectivités, autre)Ministère etCollectivités4.Enjeux socio-économiques et scientifiques, pour lUnité et pour lIFR y compris collaborations dans lesquelles sinscrit le projet (effectives ou souhaitées) Bien que devenus indispensables dans la production agricole actuelle, les produits phytosanitaires et notamment les insecticides néonicotinoïdes (ex: Gaucho®)préoccupent les pouvoirs publics. Leurstoxicités surles organismes non cibles tels que labeille ainsi que sur lenvironnement ont en effet été exacerbées du fait de leurutilisation déraisonnéedurant ces dernières années. La volonté politique dunediminution de 50% de lutilisation de ces produits dici 2012 suite au Grenelle de lEnvironnement, implique de mettre en place des stratégies phytosanitaires intégrées, visant à réduire les risques de pollution de lair et des eaux. Cest dans cet axe de recherche de lIFR QUASAV que sinsèrera le projet de thèse. En effet, une desstratégies de réduction des risques de pollution consisteàaméliorer lefficacité des insecticides quiconduirait à une diminution des quantités de produits utilisées. Cette stratégie nécessite unemeilleure connaissance du mode daction des insecticides néonicotinoïdes sur leurs cibles moléculaires chez les insectes. Ainsi, dans le cadre du laboratoireRécepteurs et Canaux Ioniques Membranaires, le projet de thèse consistera àcaractériser et modéliser les sites de liaison de plusieurs insecticides néonicotinoïdes à partir dune population neuronalede la blatte Periplaneta americana.projet reposera notamment sur la mise en évidence des cibles Ce moléculaires des insecticides néonicotinoïdes qui sont les récepteurs nicotiniques, par des approches complémentaires en biologie moléculaire, en électrophysiologie et en
modélisation informatique. Cette dernière approche donnera lieu à unenouvelle collaboration avecle groupe de Physico & ToxicoChimie de lenvironnement de lInstitut des Sciences Moléculaires (ISM), UMR 5255 CNRS, Université de Bordeaux 1. Ce projet de thèse sinscrira dans le programme de recherche du laboratoire RCIM qui vise à élucider les interactions entre les insecticides et leurs cibles, ceci dans le butdaméliorer la spécificité et lefficacité des traitements de luttecontre les insectes ravageurs. 5. Problème et question(s) de recherche -état davancement des travaux Lacible moléculaire des insecticides néonicotinoïdes estlerécepteur à lacétylcholine de type nicotiniquepost-synaptique présent dans le système nerveux central des insectes (Tomisawa & Casida, 2008). Ce récepteur, comme celui des vertébrés, est impliqué dans la neurotransmission rapide, notamment lors des processus de mémoire et dapprentissage (Gauthieret al., 2006). Malheureusement, nous avonspeu de connaissances sur la structure, la composition en sous-unités et la pharmacologie des récepteurs natifsexprimés dans le système nerveux des insectes (Thanyet al., 2007).Lanalyse cristallographique effectuée à partir de récepteurs nicotiniques uniquement de vertébrés indique la présence decinq sous-unitésen rosette et formant un canal central. organisées Chez les insectes dont le génôme été entièrement séquencé, tels que la drosophile, labeille et le moustique, une dizaine de sous-unités ont été identifiées. Au laboratoire RCIM,huit sous-unités différentes de récepteurs nicotiniques ont été mises en évidence dans le système nerveux de la blattePeriplaneta americana.Ces sous-unités sont susceptibles de former un grand nombre de récepteursles propriétés électrophysiologique et pharmacologique dont conditionnent lasensibilité des insectes aux insecticides(Liuet al., 2009). En effet, chez le puceron du riz, laliaison dimidaclopride(substance active du Gaucho®) sur des récepteurs nicotiniques exprimésvarie en fonction de la nature des sous-unités constituant ces récepteurs.Cette variation de liaison des insecticides a parallèlement été décrite lors de lamarrage moléculairein silicodinsecticides et de leurs métabolites sur des récepteurs nicotiniques modéliséspartir de sous-unités différentes dabeille (Rocher & Geneste, à 2008). Ces différences de modes de liaison pourraient donc en partie expliquer les variations de sensibilité aux insecticides de divers types pharmacologiques de récepteurs nicotiniques mis en évidence chez la blattePeriplaneta americana parélectrophysiologie (Courjaret & Lapied, 2001). La question centrale du projet de thèse sera donc de déterminerquels sont les facteurs moléculaires qui modulent la sensibilité des récepteurs nicotiniques aux insecticides néconicotinoïdes chez la blatte. Tomizawa M, Casida JE. Acc Chem Res. 2009 42(2):260-9 Gauthier M, Dacher M, Thany SH, Niggebrügge C, Déglise P, Kljucevic P, Armengaud C, Grünewald B. Neurobiol Learn Mem. 2006  86(2):164-74 Thany SH, Lenaers G, Raymond-Delpech V, Sattelle DB, Lapied B. Trends Pharmacol Sci. 2007 28(1):14-22. Epub 2006 Dec 6. Liu Z, Han Z, Zhang Y, Song F, Yao X, Liu S, Gu J, Millar NS. J Neurochem. 2009 108(2):498-506. Rocher A, Geneste N. SAR QSAR Environ Res. 2008 19(3-4) : 245-61 Courjaret R, Lapied B. Mol Pharmacol. 2001 60(1) : 80-91 6. Matériel disponible et/ou à produire et méthodes envisagéesLobjectif principal du projet de thèse est de caractériser les sites de liaison des insecticides néonicotinoïdes présents au sein dune population neuronale identifiée dans le système nerveux de la blatte. Trois approches complémentaires seront envisagées. La première consisteraà déterminer, par biologie moléculaire et imagerie, les sous-unités de récepteurs nicotiniques présents au sein des neurones localisésdans les ganglions de la chaine nerveuse de blatte. La détection des transcrits spécifiques des sous-unités sera réalisée en
parallèle par RT-PCR sur les neurones isolés et par hybridationin situ surdes coupes de ganglions de chaine nerveuse de blatte. La deuxième approche consistera àmodéliser la structure tridimensionnelle des récepteurs nicotiniques et à localiser les sites de liaison potentielspartir des sous-unités détectées dans cette population neuronale. Ces sites de à liaison modélisés seront ensuite utilisés pour réaliserlamarrage moléculaire virtuel de différents insecticides néonicotinoïdes, notamment limidaclopride, le thiametoxam et la clothianidine. Les données obtenues permettront dapprofondir les connaissances concernant la relation structure-sensibilité à chaque insecticide. Cette deuxième approche sera effectuée en collaboration avec Nathalie Geneste, du groupe de Physico & ToxicoChimie de lenvironnement de lISM, UMR 5255 CNRS, Université de Bordeaux 1. Enfin, la dernière approche consistera àmesurer leffet-dose par patch-clamp de chaque insecticidecité ci-dessus sur le fonctionnement des récepteurs natifs des neurones isolés de la chaine nerveuse de blatte. Les caractéristiques de liaison des insecticides néonicotinoïdes, dune part théoriques sur les sites de liaison modélisés et dautre part expérimentales obtenues sur les récepteurs natifs des neurones de la chaine nerveuse de blatte seront ensuite comparées dans le but délucider en partie les compositions possibles en sous-unités des récepteurs natifs. 8. Compétences (cognitives et techniques) que le doctorant acquerrapendant la durée de son séjourCette thèse permettra au doctorant dacquérir desolides connaissancesà la fois dans lesdomaines fondamentauxneurophysiologie et en neurobiologie ainsi que dans les en domaines appliquésstratégie de lutte contre les insectes ravageurs de culture. Cette en double compétence sera complétée par unensemble de techniques complémentairespermettant létude de récepteurs canaux et/ou membranaires: biologie moléculaire, imagerie, modélisation informatique, électrophysiologie. Le projet de thèse impliquant une collaboration avec lUniversité de Bordeaux I, le doctorant aura lopportunité dêtreintégré dans deux structures de recherche différentes, lui permettant ainsidaccroître son réseau de relations professionnelles. De plus, le déroulement de la thèse seffectuant au sein de structures de recherche universitaires adossées à des formations telles que des masters, le doctorant pourra, sil le souhaite, exercer une activité dencadrement détudiantsde première et/ou de deuxième année de master. 9 . Avis du directeur dunité (priorité parmi les différents sujets proposés par lUnité) La thématique de notre laboratoire est principalement axée sur létude des facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la modulation de lefficacité des insecticides sur les cibles membranaires (récepteurs et canaux ioniques). Ce projet de recherche proposé dans le cadre dune thèse de Doctorat est de première importance pour proposer des stratégies de lutte contre les insectes ravageurs des cultures basées sur laugmentation de lefficacité des insecticides tout en réduisant les doses utilisés. Ce projet de recherche sinsère particulièrement bien dans le programme gouvernemental EcoPhyto 2018.Jémets donc un avis extrêmement favorable pour la réalisation de ce projet de thèse de Doctorat. Pr. B. Lapied Directeur du laboratoire
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