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Algorithmes pour le (dés)assemblage d'objets complexes et applications à la biologie structurale, (Dis)assembly path planning for complex objects and applications to structural biology

De
129 pages
Sous la direction de Thierry Simeon, Juan Cortés
Thèse soutenue le 28 septembre 2010: INPT
La compréhension et la prédiction des relations structure-fonction de protéines par des approches in sillico représentent aujourd'hui un challenge. Malgré le développement récent de méthodes algorithmiques pour l'étude du mouvement et des interactions moléculaires, la flexibilité de macromolécules reste largement hors de portée des outils actuels de modélisation moléculaire. L'objectif de cette thèse est de développer une nouvelle approche basée sur des algorithmes de planification de mouvement issus de la robotique pour mieux traiter la flexibilité moléculaire dans l'étude des interactions protéiques. Nous avons étendu un algorithme récent d'exploration par échantillonnage aléatoire, ML-RRT pour le désassemblage d'objets articulés complexes. Cet algorithme repose sur la décomposition des paramètres de configuration en deux sous-ensembles actifs et passifs, qui sont traités de manière découplée. Les extensions proposées permettent de considérer plusieurs degrés de mobilité pour la partie passive, qui peut être poussée ou attirée par la partie active. Cet outil algorithmique a été appliqué avec succès pour l'étude des changements conformationnels de protéines induits lors de la diffusion d'un ligand. A partir de cette extension, nous avons développé une nouvelle méthode pour la résolution simultanée du séquençage et des mouvements de désassemblage entre plusieurs objets. La méthode, nommée Iterative-ML-RRT, calcule non seulement les trajectoires permettant d'extraire toutes les pièces d'un objet complexe assemblé, mais également l'ordre permettant le désassemblage. L'approche est générale et a été appliquée pour l'étude du processus de dissociation de complexes macromoléculaires en introduisant une fonction d'évaluation basée sur l'énergie d'interaction. Les résultats présentés dans cette thèse montrent non seulement l'efficacité mais aussi la généralité des algorithmes proposés.
-Planification de Mouvement
-Séquençage de Désassemblage
-Interactions Protéine-Ligand
-Désassemblage des Complexes Protéiques
Understanding and predicting structure-function relationships in proteins with fully in silico approaches remain today a great challenge. Despite recent developments of computational methods for studying molecular motions and interactions, dealing with macromolecular flexibility largely remains out of reach of the existing molecular modeling tools. The aim of this thesis is to develop a novel approach based on motion planning algorithms originating from robotics to better deal with macromolecular flexibility in protein interaction studies. We have extended a recent sampling-based algorithm, ML-RRT, for (dis)-assembly path planning of complex articulated objects. This algorithm is based on a partition of the configuration parameters into active and passive subsets, which are then treated in a decoupled manner. The presented extensions permit to consider different levels of mobility for the passive parts that can be pushed or pulled by the motion of active parts. This algorithmic tool is successfully applied to study protein conformational changes induced by the diffusion of a ligand inside it. Building on the extension of ML-RRT, we have developed a novel method for simultaneously (dis)assembly sequencing and path planning. The new method, called Iterative-ML-RRT, computes not only the paths for extracting all the parts from a complex assembled object, but also the preferred order that the disassembly process has to follow. We have applied this general approach for studying disassembly pathways of macromolecular complexes considering a scoring function based on the interaction energy. The results described in this thesis prove not only the efficacy but also the generality of the proposed algorithms
-Motion Planning
-Disassembly Sequencing
-Protein-Ligand Interactions
-Protein Complex Disassembly
Source: http://www.theses.fr/2010INPT0116/document
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InstitutNationalPolytechniquedeToulouse(INPToulouse)

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Image,Information,Hypermédia


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DUCTHANH฀ LE
฀฀ 28/09/2010


฀Algorithmespourle(dés)assemblaged'objetscomplexes
etapplicationsàlabiologiestructurale
฀(Dis)assemblypathplanningforcomplexobjects
฀andapplicationstostructuralbiology

฀฀
฀FrédéricCAZALSINRIA,SophiaAntipolisRapporteur
฀PhilippeDERREUMAUXIPBC,Paris
ThierrySIMEONLAAS-CNRS,ToulouseDirecteurdethèse
JuanCORTESCo-Directeurdethèse
RachidALAMIToulouseMembreInvité
฀ ฀
MathématiquesInformatiqueTélécommunications(MITT)

฀ ฀ ฀
฀Laboratoired'Analyseetd'ArchitecturedesSystèmes(LAAS-CNRS)
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ThierrySIMEON
JuanCORTES

FrédéricCAZALS
PhilippeDERREUMAUX´UNIVERSITE TOULOUSE III - PAUL SABATIER
´ ´ ´ ´ECOLE DOCTORALE MATHEMATIQUES, INFORMATIQUE, TELECOMMUNICATIONS DE
TOULOUSE
`THESE
envuedel’obtentiondu
Doctorat de l’Universite´ de Toulouse
´ ´delivre par l’Institut Nationale Polytechnique de Toulouse
Specialit´ e:´ Image, Information et Hypermedia´
(Dis)assembly path planning for complex objects and
applications to structural biology
DUC THANH LE
Prepar´ ee´ au Laboratoire d’Analyse et d’Architecture des Systemes`
´ ´sous la direction de M. Thierry SIMEON et M. Juan CORTES
Jury
Fred´ er´ ic CAZALS INRIA, Sophia Antipolis Rapporteur
Philippe DERREUMAUX IBPC, Paristeur
´Rachid ALAMI LAAS-CNRS, Toulouse Membre Invite
´Isabelle ANDRE LISBP, Toulouse Invite´
´Thierry SIMEON LAAS-CNRS, Toulouse Directeur de These`
´Juan CORTES, T Co-directeur de These`Tomyparents!Acknowledgements
Duringthreeyearsofmythesiswork,thereweremanypeoplewhowerequitewillingtogivemeahelp.
Without their guidance, help, and patience, I would have never been able to accomplish my thesis. I would
liketogratefullyacknowledgeallofthemwhohaveaccompaniedmealongthisimportantperiod.
´ ´Aboveall,IwouldliketothankmytwogreatsupervisorsDr. ThierrySIMEONandDr. JuanCORTES,
whose important guidance and continuing encouragements have allowed me to make much progress in my
studiesoverthemultidisciplinarydomains.
My greetings go also to Dr. Fred´ eric´ CAZALS and Prof. Philippe DERREUMAUX who honored me
´by accepting to be reviewers of my thesis. I also thank Dr. Rachid ALAMI and Dr. Isabelle ANDRE for
takingpartofthejury. Alltheircommentsandsuggestionsareveryuseful.
During three years of working in the LAAS-CNRS, I have had chance to collaborate with many nice
´colleagues,particularly: Leonard´ JAILLET,MokhtarGHARBI,RomainIEHL,YiLI,IsabellANDRE,and
SophieBARBE.Withouttheirhelp,itwouldbemuchmoredifficultformetofinishthisthesis.
Finally, I would like to mention all the encouragement of my family, my girlfriend Bao Ngoc and my
friends,thatgavemethegreatmotivationtomakemydreamcometrue.Abstract
Understandingandpredictingstructure-functionrelationshipsinproteinswithfullyinsilicoapproaches
remain today a great challenge. Despite recent developments of computational methods for studying
molecular motions and interactions, dealing with macromolecular flexibility largely remains out of reach
of the existing molecular modeling tools. The aim of this thesis is to develop a novel approach based
on motion planning algorithms originating from robotics to better deal with macromolecular flexibility in
proteininteractionstudies.
We have extended a recent sampling-based algorithm, ML-RRT, for (dis)-assembly path planning of
complex articulated objects. This algorithm is based on a partition of the configuration parameters into
active and passive subsets, which are then treated in a decoupled manner. The presented extensions permit
to consider different levels of mobility for the passive parts that can be pushed or pulled by the motion of
active parts. This algorithmic tool is successfully applied to study protein conformational changes induced
bythediffusionofaligandinsideit.
Building on the extension of ML-RRT, we have developed a novel method for simultaneously
(dis)assembly sequencing and path planning. The new method, called Iterative-ML-RRT, computes not
only the paths for extracting all the parts from a complex assembled object, but also the preferred order
thatthedisassemblyprocesshastofollow. Wehaveappliedthisgeneralapproachforstudyingdisassembly
pathwaysofmacromolecularcomplexesconsideringascoringfunctionbasedontheinteractionenergy. The
resultsdescribedinthisthesisprovenotonlytheefficacybutalsothegeneralityoftheproposedalgorithms.
Keywords : Motion Planning, Disassembly Sequencing, Protein-Ligand Interactions, Protein Complex
Disassembly. 8Resum´ e´
La comprehension´ et la prediction´ des relations structure-fonction de proteines´ par des approches in
sillicorepresentent´ aujourd’huiun challenge. Malgre´ ledev´ eloppementrecent´ demethodes´ algorithmiques
pourl’etude´ dumouvementetdesinteractionsmoleculaires,´ laflexibilite´demacromolecules´ restelargement
hors de portee´ des outils actuels de modelisation´ moleculaire.´ L’objectif de cette these` est de dev´ elopper
une nouvelle approche basee´ sur des algorithmes de planification de mouvement issus de la robotique pour
mieuxtraiterlaflexibilite´ moleculaire´ dansl’etude´ desinteractionsproteiques.´
Nous avons etendu´ un algorithme recent´ d’exploration par echantillonnage´ aleatoire,´ ML-RRT pour le
desassemblage´ d’objets articules´ complexes. Cet algorithme repose sur la decomposition´ des parametres`
de configuration en deux sous-ensembles actifs et passifs, qui sont traites´ de maniere` decoupl´ ee.´ Les
extensions proposees´ permettent de considerer´ plusieurs degres´ de mobilite´ pour la partie passive, qui peut
etreˆ poussee´ ou attiree´ par la partie active. Cet outil algorithmique a et´ e´ applique´ avec succes` pour l’etude´
deschangementsconformationnelsdeproteines´ induitslorsdeladiffusiond’unligand.
A partir de cette extension, nous avons dev´ eloppe´ une nouvelle methode´ pour la resolution´ simultanee´
dusequenc´ ¸ageetdesmouvementsdedesassemblage´ entreplusieursobjets. Lamethode,´ nommee´ Iterative-
ML-RRT,calculenonseulementlestrajectoirespermettantd’extrairetouteslespieces` d’unobjetcomplexe
assemble,´ mais eg´ alement l’ordre permettant le desassemblage.´ L’approche est gen´ erale´ et a et´ e´ appliquee´
pour l’etude´ du processus de dissociation de complexes macromoleculaires´ en introduisant une fonction
d’ev´ aluation basee´ sur l’ener´ gie d’interaction. Les resultats´ present´ es´ dans cette these` montrent non
seulementl’efficacite´ maisaussilagen´ eralit´ e´ desalgorithmesproposes.´
Mots-clefs: PlanificationdeMouvement,Sequenc´ ¸agedeDesassemblage,´ InteractionsProteine-Lig´ and,
Desassemblage´ desComplexesProteiques.´