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Classical and hybrid modeling of gene regulatory networks [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Zeiser Stefan

190 pages
Classical and Hybrid Modeling ofGene Regulatory NetworksI n a u g u r a l d i s s e r t a t i o nzurErlangung des akademischen Grades einesDoktors der NaturwissenschaftenderMathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultat¨derErnst-Moritz-Arndt-Universitat¨ Greifswaldvorgelegt vonStefan Zeisergeboren am 02.05.1970in HerbolzheimKonstanz, 30.06.2009Dekan:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1. Gutachter:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2. Gutachter:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Tag der Promotion:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .AbstractWe present classical and hybrid modeling approaches for genetic regulatory net-works focusing on promoter analysis for negatively and positively autoregulatednetworks. The main aim of this thesis is to introduce an alternative mathemati-cal approach to model gene regulatory networks based on piecewise deterministicMarkov processes (PDMP).During somitogenesis, a process describing the early segmentation in vertebrates,molecular oscillators play a crucial role as part of a se clock.
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Classical and Hybrid Modeling of
Gene Regulatory Networks
I n a u g u r a l d i s s e r t a t i o n
zur
Erlangung des akademischen Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultat¨
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universitat¨ Greifswald
vorgelegt von
Stefan Zeiser
geboren am 02.05.1970
in Herbolzheim
Konstanz, 30.06.2009Dekan:
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1. Gutachter:
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Gutachter:
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tag der Promotion:
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Abstract
We present classical and hybrid modeling approaches for genetic regulatory net-
works focusing on promoter analysis for negatively and positively autoregulated
networks. The main aim of this thesis is to introduce an alternative mathemati-
cal approach to model gene regulatory networks based on piecewise deterministic
Markov processes (PDMP).
During somitogenesis, a process describing the early segmentation in vertebrates,
molecular oscillators play a crucial role as part of a se clock. In mice,
these oscillators are called Hes1 and Hes7 and are commonly modeled by a system
of two delay differential equations including a Hill function, which describes gene
repression by their own gene products. The Hill coefficient, which is a measure
of nonlinearity of the binding processes in the promoter, is assumed to be equal
to two, based on the fact that Hes1 and Hes7 form dimers. However, by standard
arguments applied to binding analysis, we show that a higher Hill coefficient is
reasonable. This leads to results different from those in literature which requires a
more sophisticated model. For the Hes7 oscillator we present a system of ordinary
differential equations including a Michaelis-Menten term describing a nonlinear
degradation of the proteins by the ubiquitin pathway.
As demonstrated by the Hes1 and Hes7 oscillator, promoter behavior can have
strong influence on the dynamical behavior of genetic networks. Since purely
deterministic systems cannot reveal phenomenons caused by the inherent random
fluctuations, we propose a novel approach based on PDMPs. Such models allow to
model binding processes of transcription factors to binding sites in a promoter as
random processes, where all other processes like synthesis, degradation or dimer-
ization of the gene products are modeled in deterministic manner. We present and
discuss a simulation algorithm for PDMPs and apply it to three types of genetic
networks: an unregulated gene, a toggle switch, and a positively autoregulated
network. The different regulation characteristics are analyzed and compared by
numerical means. Furthermore, we determine analytical solutions of the station-
ary distributions of one negatively, and three positively autoregulated networks.
Based on these results, we analyze attenuation of noise in a negative feedback
loop, and the question of graded or binary response in autocatalytic networks.
IZusammenfassung
Die vorliegende Arbeit behandelt klassische und hybride Modellierungsmethoden
¨fur genregulatorische Netzwerke mit Schwerpunkt auf der Analyse von Promo-
toren von negativen und positiven autoregulativen Netzwerken. Hauptziel ist die
Einfuhrung¨ eines alternativen mathematischen Ansatzes basierend auf stuckweise¨
deterministischen Markov Prozessen (PDMP).
Die Somitogenese bezeichnet einen biologischen Prozess, der die fruhe¨ Segmen-
tierung von Wirbeltieren beschreibt. Wahrend¨ dieses Prozesses spielen moleku-
lare Oszillatoren als Teil einer Segementationsuhr eine wichtige Rolle. In Mausen¨
sind dies die beiden Gene Hes1 und Hes7. In der Literatur werden diese ublicher¨ -
weise mit Hilfe eines zweidimensionalen Delay-Differentialgleichungssystem
modelliert. Die Inhibition der Genexpression durch das eigene Genprodukt wird
¨dabei durch eine Hillfunktion beschrieben. Fur den Hillkoeffizienten, welcher ein
Maß fur¨ die Nichtlinearitat¨ der Bindung der Proteine an die Bindestellen ist, wird
dabei gewohnlich¨ ein Wert gleich zwei angenommen. Hierbei beruft man sich auf
die Tatsache, dass Hes1 und Hes7 als Dimere an die Bindungsstellen im Promotor
binden. Anhand eines Standardmodels fur¨ die Bindunganalyse zeigen wir jedoch,
dass ein hoherer¨ Wert realistischer ist. Dies fuhrt¨ jedoch zu Ergebnissen, die sich
von denen aus der Lieratur unterscheiden. Diese Diskrepanz erfordert eine feinere
Modellierung der negativen Feedbacks. Fur¨ den Hes7 Oszillator wird ein System
von gewohnlichen¨ Differentialgleichungen vorgeschlagen, welches ein Michaelis-
Menten Term beinhaltet, der den nichtlinearen Abbau des Hes7 Proteins durch den
Ubiquitin-Signalweg beschreibt.
Wie die Untersuchungen des Hes1 und Hes7 Oszillators zeigen, kann sich die
Promotoraktivitat¨ stark auf das dynamische Verhalten eines genregulatorischen
Netzwerkes auswirken. Da deterministische Systeme keine Phanomene¨ aufzeigen
konnen,¨ die durch die innewohnenden zufalligen¨ Fluktuationen entstehen, schla-
gen wir einen neuen Modellierungsansatz vor, der auf PDMPs basiert. Solche
Modelle ermoglichen,¨ die Bindung von Transkriptionsfaktoren an die Bindungs-
stellen im Promotor als zufalligen¨ Prozess zu beschreiben, wohingegen alle an-
deren Prozesse wie Synthese und Abbau der Genprodukte, oder Dimerization
¨der Proteine als deterministische Prozesse beschrieben werden. Wir prasentieren
und diskutieren einen Simulationsalgorithmus, und wenden diesen auf drei ver-
schiedene Netzwerktypen an: ein induzierbares Gen, ein Toggleswitch und ein
positiv autoreguliertes Netzwerk. Mittels numerischer Methoden werden die ver-
schiedenen Regulationscharakteristiken analysiert und verglichen. Des Weiteren
bestimmen wir die analytischen Losungen¨ der stationaren¨ Verteilungen eines neg-
ativ und dreier positiv autoregulierten Netzwerke. Anhand dieser Ergebnisse un-
tersuchen wir die Reduktion von Fluktuationen in einem negativen Feedback, und
die Frage einer graduellen oder binaren¨ Antwort in autokatalytischen Netzwerken.
III“What is Life?”
1¨Erwin Schrodinger
1What is Life? The Physical Aspects of the Living Cell, Cambridge University Press, 1948
V

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