Computational analysis of gene regulatory networks [Elektronische Ressource] / von Hendrik Hache

Hendrik Hache

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• Publié par: humboldt-universitat_zu_berlin
• Publié le: 01 janvier 2009
• Nombre de lectures: 30
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 8 Mo

Extrait

Computational Analysis of Gene
Regulatory Networks
D I S S E R T A T I O N
zur Erlangung des akademischen Grades
d o c t o r r e r u m n a t u r a l i u m
(Dr. rer. nat.)
im Fach Biophysik
eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Humboldt-Universität zu Berlin
von
HERRN DIPL.-PHYS. HENDRIK HACHE
geboren am 21. April 1977 in Berlin
Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin
Prof. Dr. Dr. h.c. Christoph Markschies
Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Prof. Dr. Lutz-Helmut Schön
Gutachter:
1. Prof. Dr. Edda Klipp, Humboldt-Universität zu Berlin
2. Prof. Dr. Hans Lehrach, Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik
3. Prof. Dr. Joachim Selbig, Universität Potsdam
Eingereicht am: 22. Juni 2009
Tag der mündlichen Prüfung: 03. November 2009iiAbstract
Gene regulation, the coordinated control of gene expression, is accomplished
mainly by the interplay of multiple transcription factors. This gives rise to
highly complex and cell-type specific, interwoven structures of regulatory in-
teractions summarized in gene regulatory networks. Computational analysis
of gene regulatory networks can be classified in forward modeling approaches
and reverse engineering methods. The goal ofd is the pre-
diction of gene expression dynamics based on gene regulatory networks and
perturbations thereof. Such forward modeling approaches need comprehen-
sive information on network structure, kinetic laws, and kinetic parameters.
The goal of reverse engineering methods is the reconstruction of the underly-
ing network topology from experimental data.
In this thesis, I address both approaches of computational analysis of gene
regulatory networks. The first part of this thesis is about the Web applica-
tion GEne Network GEnerator (GeNGe, http://genge.molgen.mpg.de)
which I have developed as a framework for automatic generation of gene reg-
ulatory network models. GeNGe provides a user-friendly interface with func-
tionalities for forward modeling. I have developed a novel algorithm for the
generation of network structures featuring important biological properties. In
order to model the transcriptional kinetics, I have modified an existing non-
linear kinetic. This new kinetic is particularly useful for the computational set-
up of complex gene regulatory models. GeNGe supports also the generation
of various in silico experiments for predicting effects of perturbations as the-
oretical counterparts of biological experiments. Moreover, GeNGe facilitates
especially the collection of benchmark data for evaluating reverse engineering
methods. The validation with such artificial data supports the development
and testing of reverse engineering algorithms.
The second part of my thesis is about the development of GNRevealer, a
method for reverse engineering of gene regulatory networks from temporal
iiiiv
data. This computational approach uses a neural network together with a so-
phisticated learning algorithm (backpropagation through time). Specialized
features developed in the course of my thesis include essential steps in reverse
engineering processes such as the establishment of a learning workflow, dis-
cretization, and subsequent validation. Additionally, I have conducted a large
comparative study using six different reverse engineering applications based
on different mathematical backgrounds. The results of the comparative study
highlight GNRevealer as best performing method among those under study.Zusammenfassung
Genregulation bezeichnet die geregelte Steuerung der Expression von Genen
durch das Zusammenspiel einer Vielzahl von Transkriptionsfaktoren. In ihrer
Gesamtheit basiert die Regulation von Genen auf hoch komplexe und zell-
spezifische genregulatorische Netzwerke. Computergestützte Analysemetho-
den solcher Netzwerke können in Vorwärtsmodellierung und Reverse Engi-
neering Ansätze unterteilt werden. Das Ziel der Vorwärtsmodellierung ist die
Vorhersage von Genexpressionsprofilen auf der Basis von genregulatorischen
Netzwerken unter Berücksichtigung von spezifischen und unspezifischen Stö-
rungen dieses Systems. Dieser Ansatz der Vorwärtsmodellierung benötigt um-
fangreiche Informationen über die Struktur des Netzwerks, der kinetischen
Gesetzmäßigkeiten und der zugehörigen kinetischen Parameter. Das Ziel von
Reverse Engineering Methoden ist hingegen die Rekonstruktion von genregula-
torischen Netzwerktopologien auf Basis experimenteller Daten.
Im Rahmen meiner Doktorarbeit beschäftigte ich mich mit diesen beiden An-
sätzen der computergestützten Analyse von genregulatorischen Netzwerken.
Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Entwicklung der Web-Anwendung
GEne Network GEnerator (GeNGe,http://genge.molgen.mpg.de). Hier-
bei handelt es sich um ein System für die automatische Erzeugung von gen-
regulatorischen Netzwerken. GeNGe ist über eine frei zugängliche und be-
nutzerfreundliche Oberfläche zu bedienen und stellt viele Funktionen für die
Vorwärtsmodellierung zur Verfügung. Hierfür entwickelte und implementier-
te ich einen neuartigen Algorithmus für die Generierung von Netzwerkstruk-
turen die wichtige Eigenschaften biologischer Netzwerke zeigen. Für die dy-
namische Beschreibung der Transkription modifizierte ich eine nicht-lineare
Kinetik. Diese neue Formulierung der Kinetik eignet sich besonders für die Er-
stellung von komplexen genregulatorischen Modellen am Computer. Deswei-
teren unterstützt GeNGe die Durchführung verschiedener in silico Experimen-
te, um theoretische Aussagen über den Einfluss von Störungen des Systems
treffen zu können. Darüber hinaus erleichtert GeNGe die Erzeugung solcher
vvi
Daten, die für die Evaluierung und Validierung von Reverse Engineering Me-
thoden herangezogen werden können.
Der zweite Teil meiner Doktorarbeit beschreibt die Entwicklung der An-
wendung GNRevealer. Hierbei handelt es sich um eine Methode zur Rekon-
struktion von genregulatorischen Netzwerken auf Basis von Messungen der
Genexpression zu verschiedenen Zeitpunkten. Diese Methode verwendet ein
neuronales Netz zusammen mit einem passenden Lernalgorithmus (backpropa-
gation through time). Modifizierungen, welche notwendig für die Anwendung
im Reverse Engineering Bereich sind, wurden von mir entwickelt, wie z.B. die
Etablierung verschiedener Schritte eines vollständigen Lernprozesses, die Dis-
kretisierung der Ergebnisse und anschließende Validierungen. Im letzten Teil
dieser Arbeit beschreibe ich eine große Vergleichsstudie, in der sechs verschie-
dene Reverse Engineering Anwendungen von mir miteinander verglichen wur-
den. Diese Untersuchung hebt GNRevealer als geeignetste Anwendung aller
getesteten Methoden hervor.Acknowledgement
I am very grateful to Prof. Dr. Edda Klipp for being my adviser and for review-
ing my thesis.
I would like to thank Prof. Dr. Hans Lehrach for giving me the opportunity
to dive into the exciting field of reverse engineering. It has been a pleasure
to participate in the research of his department at the Max Planck Institute for
Molecular Genetics and its interdisciplinary environment.
Moreover, I wish to express my sincere appreciation to Prof. Dr. Joachim Sel-
big for reviewing this thesis.
I give my sincere gratitude to Dr. Ralf Herwig for his guidance, criticism,
patience, encouragements, and his support during developing and completing
this work. He provided me valuable perspectives and his keen sense of the key
aspects was highly beneficial.
I would like to sincerely acknowledge Dr. Mathias Steinfath and Dr. Dirk
Repsilber for inviting me to their exciting workshop about integrative network
analysis and encouraging me to contribute to its special issue. I also want
to thank Dr. Daskalaki for inviting me to submit a chapter for her wonderful
book.
I am indebted to Dr. Christoph Wierling who has provided particular as-
sistance in numerous ways. He is a congenial colleague and has contributed
towards my understanding and thoughts in the research and beyond.
Furthermore, I want to express my gratitude to my colleagues from the Bioin-
formatics group and the newly established Systems Biology group of the de-
partment of Prof. Lehrach for providing an enjoyable team. I also want to high-
light the wonderful atmosphere with all the fellow students at the institute. It
has been a pleasure working and enjoying the time with them.
viiviii
I particularly extend my thanks to Marcus Albrecht, Rebecca Crane, Felix
Dreher, Ralf Herwig, Christoph Wierling, Wasco Wruck, Reha Yildirim for
proof-reading and commenting on the manuscript of my thesis. Moreover, I
thank Konstantin Pentchev for providing me nice looking network graphs.
My special gratitude goes to my dear family whose love, encouragement,
and support mean so much to me.
Lastly, I offer my regards to all of those who supported me in any respect
during the completion of my thesis.
This work was funded by the Max Planck Society.Contents
Abstract iii
Zusammenfassung v
Acknowledgement vii
Contents ix
List of Figures xiii
List of Tables xv
1 Introduction 1
1.1 Biologi