Des protéines et de leurs interactions aux principes évolutifs des systèmes biologiques, From proteins and their interactions to evolutionary principles of biological systems

Anne-Ruxandra Carvunis

Description

Sous la direction de Laurent Trilling, Marc Vidal
Thèse soutenue le 26 janvier 2011: UNIVERSITE DE GRENOBLE, Grenoble
Darwin a révélé au monde que les espèces vivantes ne cessent jamais d’évoluer, mais les mécanismes moléculaires de cette évolution restent le sujet de recherches intenses. La biologie systémique propose que les relations entre génotype, environnement et phénotype soient sous-tendues par un ensemble de réseaux moléculaires dynamiques au sein de la cellule, mais l’organisation de ces réseaux demeure mystérieuse. En combinant des concepts établis en biologie évolutive et systémique avec la cartographie d’interactions protéiques et l’étude des méthodologies d’annotation de génomes, j’ai développé de nouvelles approches bioinformatiques qui ont en partie dévoilé la composition et l’organisation des systèmes cellulaires de trois organismes eucaryotes : la levure de boulanger, le nématode Caenorhabditis elegans et la plante Arabidopsis thaliana. L’analyse de ces systèmes m’a conduit à proposer des hypothèses sur les principes évolutifs des systèmes biologiques. En premier lieu, je propose une théorie selon laquelle la traduction fortuite de régions intergéniques produirait des peptides sur lesquels la sélection naturelle agirait pour aboutir occasionnellement à la création de protéines de novo. De plus, je montre que l’évolution de protéines apparues par duplication de gènes est corrélée avec celle de leurs profils d’interactions. Enfin, j’ai mis en évidence des signatures de la co-évolution ancestrale hôte-pathogène dans l’organisation topologique du réseau d‘interactions entre protéines de l’hôte. Mes travaux confortent l’hypothèse que les systèmes moléculaires évoluent, eux aussi, de manière darwinienne.
-Réseaux d’interactions entre protéines
-Annotation de génomes
-Interactions hôte-pathogène
-Duplications de gènes
Darwin exposed to the world that living species continuously evolve. Yet the molecular mechanisms of evolution remain under intense research. Systems biology proposes that dynamic molecular networks underlie relationships between genotype, environment and phenotype, but the organization of these networks is mysterious. Combining established concepts from evolutionary and systems biology with protein interaction mapping and the study of genome annotation methodologies, I have developed new bioinformatics approaches that partially unveiled the composition and organization of cellular systems for three eukaryotic organisms: the baker’s yeast, the nematode Caenorhabditis elegans and the plant Arabidopsis thaliana. My analyses led to insights into the evolution of biological systems. First, I propose that the translation of peptides from intergenic regions could lead to de novo birth of new protein-coding genes. Second, I show that the evolution of proteins originating from gene duplications and of their physical interaction repertoires are tightly interrelated. Lastly, I uncover signatures of the ancestral host-pathogen co-evolution in the topology of a host protein interaction network. My PhD work supports the thesis that molecular systems also evolve in a Darwinian fashion.
-Protein interaction networks
-Genome annotation
-Host-pathogen interactions
-Gene duplications
Source: http://www.theses.fr/2011GRENS001/document

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 49
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 14 Mo

Extrait

THÈSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE GRENOBLE
Spécialité : MODELES, METHODES ET ALGORITHMES EN
BIOLOGIE, SANTE ET ENVIRONNEMENT
Arrêté ministériel : 7 août 2006



Présentée par
Anne-Ruxandra CARVUNIS


Thèse dirigée par Laurent TRILLING et
codirigée par Nicolas THIERRY-MIEG et Marc VIDAL

préparée au sein du Laboratoire du Professeur Marc Vidal et du
laboratoire Techniques de l’Ingénierie Médicale et de la
Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications de
Grenoble
dans l’Ecole Doctorale Ingénierie pour la Santé, la Cognition
et l’Environnement

Des protéines et de leurs
interactions aux principes
évolutifs des systèmes
biologiques


Thèse soutenue publiquement le 26 janvier 2011
devant le jury composé de :
Mr Jacques DEMONGEOT
Professeur, Grenoble, Président
Mr Vincent LOTTEAU
DR INSERM, Lyon, Rapporteur
Mr David SHERMAN
DR INRIA, Bordeaux, Rapporteur
1Mr François KEPES
DR CNRS, Evry, Membre
tel-00586614, version 1 - 18 Apr 2011LABORATOIRES DE THESE
Laboratoire TIMC-IMAG, équipe TIMB
Techniques de l’Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques
et Applications de Grenoble
Équipe Traitement de l’Information et Modélisation en Bio-médecine
Unité Mixte de Recherche CNRS Université Joseph Fourier UMR 5525
Domaine de la Merci
38706 La Tronche Cedex
France
Laboratory of Dr. Marc Vidal, Professor
Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute
Department of Genetics, Harvard Medical School
44 Binney Street, Smith Building 858
Boston MA 02115
USA
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tel-00586614, version 1 - 18 Apr 2011Aux Nicolas qui m’ont aidée et inspirée,
À mes parents.
REMERCIEMENTS
Je remercie vivement Marc Vidal pour la confiance dont il a fait preuve en m’accueillant
dans son laboratoire et la qualité de son encadrement. L’enthousiasme scientifique
de ce visionnaire est communicatif. Il m’a appris l’indépendance et la rigueur, le
travail d’équipe et la nécessité de faire des sacrifices à l’autel de la science. Il m’a
poussée à aller bien plus loin que ce dont je me croyais capable. Grâce à Marc, le
vif intérêt que je portais à la biologie s’est transformé en passion de la recherche.
Je remercie sincèrement Nicolas Thierry-Mieg et Laurent Trilling pour leur soutien
sans faille tout au long de ma thèse et leur aide précieuse à la rédaction de ce
manuscrit.
Je remercie du fond du cœur les scientifiques talentueux avec qui travailler fut un pur
plaisir : Kavitha Venkatesan, Denis Dupuy, Benoît Charloteaux, Jean-François Rual,
Nicolas Bertin, Cesar Hildalgo, Murat Tasan, Ilan Wapinski, Muhammed Yildirim,
Michael Cusick, Shahid Mukhtar, Matija Dreze, et tout spécialement mon « jeune
mentor » Nicolas Simonis.

Je remercie toute ma famille pour leur soutien et leur compréhension, et spécialement
ma petite sœur Solange, qui partage ma conviction que l’art et la science sont deux
exercices de curiosité et créativité qui émanent du même amour de la vie.
Merci Amélie, Benoit, Elisa, et les autres copines et copains qui non seulement m’ont
beaucoup aidée moralement, mais surtout qui m’aiment assez pour lire cette page !
Thanks to my boyfriend Andy, probably the most patient man on this planet.
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tel-00586614, version 1 - 18 Apr 2011RESUME
Darwin a révélé au monde que les espèces vivantes ne cessent jamais d’évoluer,
mais les mécanismes moléculaires de cette évolution restent le sujet de recherches
intenses. La biologie systémique propose que les relations entre génotype,
environnement et phénotype soient sous-tendues par un ensemble de réseaux
moléculaires dynamiques au sein de la cellule, mais l’organisation de ces
demeure mystérieuse. En combinant des concepts établis en biologie évolutive et
systémique avec la cartographie d’interactions protéiques et l’étude des méthodologies
d’annotation de génomes, j’ai développé de nouvelles approches bioinformatiques
qui ont en partie dévoilé la composition et l’organisation des systèmes cellulaires de
trois organismes eucaryotes : la levure de boulanger, le nématode Caenorhabditis
elegans et la plante Arabidopsis thaliana. L’analyse de ces systèmes m’a conduit à
proposer des hypothèses sur les principes évolutifs des biologiques. En
premier lieu, je propose une théorie selon laquelle la traduction fortuite de régions
intergéniques produirait des peptides sur lesquels la sélection naturelle agirait pour
aboutir occasionnellement à la création de protéines de novo. De plus, je montre
que l’évolution de protéines apparues par duplication de gènes est corrélée avec
celle de leurs profils d’interactions. Enfin, j’ai mis en évidence des signatures de la
co-évolution ancestrale hôte-pathogène dans l’organisation topologique du réseau
d‘interactions entre protéines de l’hôte. Mes travaux confortent l’hypothèse que les
systèmes moléculaires évoluent, eux aussi, de manière darwinienne.
Mots clés : réseaux d’interactions entre protéines, interactions hôte-pathogène,
annotation de génomes, duplications de gènes.
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tel-00586614, version 1 - 18 Apr 2011 FROM PROTEINS AND THEIR INTERACTIONS TO EVOLUTIONARY
PRINCIPLES OF BIOLOGICAL SYSTEMS
ABSTRACT
Darwin exposed to the world that living species continuously evolve. Yet the
molecular mechanisms of evolution remain under intense research. Systems biology
proposes that dynamic molecular networks underlie relationships between genotype,
environment and phenotype, but the organization of these networks is mysterious.
Combining established concepts from evolutionary and systems biology with protein
interaction mapping and the study of genome annotation methodologies, I have
developed new bioinformatics approaches that partially unveiled the composition
and organization of cellular systems for three eukaryotic organisms: the baker’s
yeast, the nematode Caenorhabditis elegans and the plant Arabidopsis thaliana. My
analyses led to insights into the evolution of biological systems. First, I propose that
the translation of peptides from intergenic regions could lead to de novo birth of new
protein-coding genes. Second, I show that the evolution of proteins originating from
gene duplications and of their physical interaction repertoires are tightly interrelated.
Lastly, I uncover signatures of the ancestral host-pathogen co-evolution in the
topology of a host protein interaction network. My PhD work supports the thesis that
molecular systems also evolve in a Darwinian fashion.
Key words: protein interaction networks, host-pathogen interactions, genome
annotation, gene duplications.
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tel-00586614, version 1 - 18 Apr 2011 TABLE DES MATIERES
AVANT-PROPOS ............................................................................................................................... 7
INTRODUCTION ................................................................................................................................ 8
La bioLogie systémique représente un important changement de paradigme scientifique par rapport à
La bioLogie moLécuLaire des cinquante dernières années. .................................................................. 8
La bioLogie systémique est L’étude des interactions dynamiques entre composants d’un système
bioLogique. ...................................................................................................................................... 8
bioLogie systémique : des concepts historiques … ........................................................................... 9
… remis à jour grâce au déveLoppement de technoLogies expérimentaLes et de nouveaux outiLs
d’anaLyse ........................................................................................................................................11
Biologie synthétique : reconstruire un système pour mieux le comprendre .............................11
Génomique fonctionnelle : expérimentation à l’échelle de la cellule entière ............................11
Gestion des données et modélisation : transfert de savoir des « sciences dures » et apparition
de nouvelles problématiques ................................................................................................... 12
La science des réseaux, une branche prometteuse de La bioLogie systémique. ................................. 14
mesurer expérimentaLement Les réseaux d’interactions protéiques ................................................ 16
probL