Designing models for the dynamics of T-cell clones [Elektronische Ressource] : antigen presentation and ageing / von Fabio Luciani

Luciani Fabio

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• Publié par: humboldt-universitat_zu_berlin
• Publié le: 01 janvier 2006
• Nombre de lectures: 7
• Langue: English
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Extrait

Designing Models for the Dynamics of T-Cell
Clones: Antigen Presentation and Ageing
DISSERTATION
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(Dr. rer. nat.)
im Fach Biophysik
eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Humboldt-Universität zu Berlin
von
Dottore in Fisica
Fabio Luciani
geboren am 18.04.1974 in Lanciano, Italien
Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin:
Prof. Dr. Jürgen Mlynek
Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I:
Prof. Thomas Buckhout, PhD
Gutachter/innen:
1. Prof. Hans Georg Holzhütter
2. Dr. Michal Or-Guil
3. Dr. Alexej Zaikin
eingereicht am: 11. Juli 2005
Tag der mündlichen Prüfung: 6. Januar 2006iiAbstract
The major tasks of the immune system are the protection of the body from
undesired external pathogenic attack and the prevention of further and al-
ready experienced challenges, which are avoided by the establishment of im-
munological memory. At the top of the philogenetic tree, the evolution has
developedaspecific(adaptive)immunitywhichcooperateswiththeancestral
innateimmunitytocontroltheantigenicinsultsT-cellsaretheprotagonistof
the adaptive immune response in fighting against intracellular infections and
in the maintenance of self-tolerance. The T-cell repertoire is characterized
by high diversity and size. Moreover, they share and compete each others
for resources such as cytokines, MHC-peptide complexes and immunological
space. The proteasome machinery plays a crucial role in the maintenance
of cell functionality by destroying undesired or unfunctional proteins. More-
over, the proteasome is an important step in the generation of antigenic
peptides which, ones mounted on the MHC molecules, are responsible for
the activation of T-cell during an immune response.
During ageing the immune system undergoes an extended reshaping of
the T-cell repertoire, which is now characterized by a different diversity and
composition. This phenomenon seems to be a major cause for the increase
in the mortality rate for elderly people. In this PHD thesis the study of the
T-cells dynamics and their homeostasis has been investigated. In particular
we focused on the following questions
What is the immunological function of the intracellular protein degrada-
tion? And in particular, what is the immunological function of the protea-
some?
What is the role of the chronic antigenic stimuli on the T-cell dynamics
and homeostasis? Can the reshaping of the immune system during ageing
influence the survival probability of individuals?
Chapter 1 offers an introduction to the immunological aspects which will
be considered along this thesis.
The study presented in Chapter 2 evidenced that the length and the
amount of fragments generated by the proteasome degradation fairly de-
pend on the size of the gates regulating the flux of substrate through the
proteasome. This model captures the known characteristics of proteasomal
degradation, and can therefore help to quantify MHC antigen processing and
presentation.
InChapter3wereviewedseveralmodelsbasedonecologicalconceptslike
competitive exclusion and co-existence in the context of the T- and B-cellrepertoire. Based on this literature, in Chapter 4 we present a model dealing
with the dynamics of cytotoxic T-cells and the role of the antigen presenta-
tion in shaping the T-cell repertoire. We propose that the replacement of
constitutive proteasome with the immunoproteasome, a form of proteasome
which is believed to play a role during an immune response, re-shapes sig-
nificantly the T-cell clone repertoire and helps to mount a fast and effective
immune response.
Chapter 5 has been devoted to the population dynamics of cytotoxic T-
cellsoveralongtimescale. Astochasticdifferentialequationmodeldescribing
the maintenance of T-cell memory clones has been proposed. The model
suggests that the size and the conformation of the T-cell pool depends on
the chronic stimulation impinging upon the system over long timescale.
Chapter 6, is an attempt to use T-cell dynamics to understand demo-
graphic data. We test the hypothesis that the shrinkage of the naive T-cell
repertoire over the lifespan is a major cause of mortality for human individu-
als. A model describing the demographic data is proposed and a comparison
with the standard theory of survival curve has been developed.
Theconclusionsare: thekineticsoftheantigenpresentationanditsquan-
tification are critical aspects for the understanding of the maintenance and
the functionality of the T-cell repertoire. The Immune system takes advan-
tage of the kinetics of proteasome and the competition for resources in the
T-cell repertoire to develop a clever strategy to challenge infections without
expensive production of new resources. Future works are needed to under-
stand how T-cells are extremely efficient weapon against acute infections,
but it seems to cause a reshaping of the immune system with detrimental
effects during ageing.
Keywords:
Proteasome, Antigen Presentation, T cell, Ageing
ivZusammenfassung
Die Hauptaufgabe des Immunsystems ist der Schutz des Körpers gegen den
externenAngriffvonViren,BakterienundsonstigenpotentiellenKrankheits-
erregern, sowie die Vermeidung von weiteren Infektionen durch bereits erfah-
renePathogene,diedurchdieErrichtungeinesimmunologischenGedächtnis-
ses vermieden werden. Das Repertoire von T-Zellen ist charakterisiert durch
hohe Diversität und grossem Umfang. Darüberhinaus konkurrieren T-Zellen
umRessourcenwiezumBeispielZytokine,MHC-Peptidkomplexeundimmu-
nologischen Raum. Das Proteasom spielt eine wichtige Rolle in der Instand-
haltungvonZellfunktionalität,indemesunerwünschteundnichtfunktionelle
Proteine abbaut. Weiterhin stellt das Proteasom einen wichtigen Schritt in
der Produktion von antigenischen Peptiden dar, die, sobald sie von MHC-
Molekülepräsentiertwerden,fürdieAktivierungvonT-ZelleninderImmun-
antwort verantwortlich sind. Während des Alterungsprozesses durchläuft das
Immunsystem eine umfangreiche Veränderung des T-Zell-Repertoires in Di-
versität und Zusammensetzung. Diese Arbeit untersucht die Dynamik und
die Homeostase von T-Zellen. Insbesondere beleuchtet diese Arbeit folgende
Fragen:
• Was ist die immunologische Funktion von intrazellulärer Proteindegra-
dation? Und was ist die immunologische Funktion des Proteasoms?
• WelcheRollespielenchronischantigenischeStimuliinderT-Zell-Dynamik
und Homeostase? Kann die Veränderung des Immunsystems während
des Alterungsprozesses die Überlebensratewahrscheinlichkeit von Indi-
viduen beeinflussen ?Kapitel 1 bietet eine Einführung in grundlegende immunologische Aspekte,
die im Verlaufe dieser Arbeit von Bedeutung sind.
Kapitel 2 präsentiert eine Studie, die belegt, dass die Länge und Grösse
vonFragmenten,diewährendderProteasomedegradationentstehen,sehrvon
derGrösse derSchrankeabhängt,die denSubstratflussdurchdas Proteasom
steuert. Das hier vorgestellte Modell reproduziert die bekannten Charakte-
ristika von Proteosomedegradation sehr gut und kann daher in der Quan-
tifizierung des antigenischen Umsatzes und deren Präsentation von grossem
Nutzen sein.
Kapitel 3 bietet eine Übersicht über einige ökologisch basierte, bereits
veröffentlichte Modelle wie zum Beispiel die kompetitive Exklusion und Ko-
existenz im Kontext des T- und B-Zell-Repertoires.
Im Kapitel 4 stellen wir die Vermutung an, dass die Ersetzung von kon-
stitutivem Proteasom durch Immunoproteasom, die während einer Immun-
antwort in antigenpräsentierenden Zellen stattfindet, das T-Zell-Repertoire
stark verändert und dabei hilft, eine schnelle und effektive Immunreaktion
zu starten.
Kapitel5istderPopulationsdyamikvonzytotoxischenT-Zellenüberlan-
ge Zeitskalen gewidmet. Ein stochastisches Differentialgleichungsmodell wird
vorgestellt,dasdieDynamikvonT-Zell-Gedächtnisklonebeschreibt.DasMo-
dell legt nahe, dass der Umfang und die Diversität des T-Zell-Pools von der
chronischen Stimulation abhängt, die auf das System über lange Zeiträume
hinweg einwirkt.
InKapitel6wirdeinModelleingeführt,welchesdemographischeProzesse
unter Berücksichtigung der T-Zell-Dynamik beschreibt. Wir testen die Hy-
pothese, dass der Rückgang des naiven T-Zell-Repertoires über die Lebens-
spanneeineHauptursachefürdieSterblichkeitdesIndividuumsdarstellt.Ein
Vergleich mit der Standardtheorie der Überlebenskurve wird entwickelt.
Die Schlussfolgerungen dieser Dissertation sind: Die Kinetik der antige-
nischen Präsentation und ihre Quantifizierung sind wichtige Aspekte für das
VerstehenderInstandhaltungundFunktionalitätdesT-Zell-Repertoires.Das
Immunsystem nutzt die Kinetik des Proteasoms und den Wettbewerb um
Ressourcen zwischen den T-Zellen zur Entwicklung von cleveren Strategien
gegenInfektionenaus,ohnedabeiaufdieProduktionvonteuerenneuenRes-
sourcen zurückgreifen zu müssen.
Schlagwörter:
Proteasome, Antigen Presentation, T Zell, Ageing
viviiviiiContents
1 Introduction 1
1.1 The adaptive immune system . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 The