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Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 367 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 15 Mo |
Extrait
UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS
ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences, Technologie
INSERM U618
THÈSE présentée par :
Agnès MAILLET
soutenue le : 27 novembre 2008
pour obtenir le grade de : Docteur de l’Université François - Rabelais
Discipline/ Spécialité : Sciences de la Vie et de la Santé
EFFET THÉRAPEUTIQUE DU CETUXIMAB ADMINISTRÉ
PAR AÉROSOL DANS UN MODÈLE ANIMAL DE TUMEUR
BRONCHO-PULMONAIRE
Importance du récepteur FcRn dans la réponse anti-tumorale à
cet anticorps
THÈSE dirigée par :
M. LEMARIÉ Etienne Professeur, Université François - Rabelais, Tours
Co-encadrement par :
ème Mme HEUZÉ-VOURC’H Nathalie Chargée de Recherche 2 classe - INSERM, Tours
RAPPORTEURS :
M. CADRANEL Jacques Professeur, Université Paris VI
M. BARBET Jacques Directeur de Recherche - CNRS, Université de Nantes
JURY :
M. BARBET Jacques Directeur de Recherche - CNRS, Université de Nantes
M. BERHENS Christian Chef de projet, LFB Biotechnologies, Les Ulis
M. CADRANEL Jacques Professeur, Université Paris VI
M. DIOT Patrice Professeur, Université François - Rabelais, Tours
M. LEMARIÉ Etienne Professeur, Université François - Rabelais, Tours
M. OHRESSER Marc Ingénieur de Recherche - CNRS, Université François - Rabelais, Tours
UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS
ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences, Technologie
INSERM U618
THÈSE présentée par :
Agnès MAILLET
soutenue le : 27 novembre 2008
pour obtenir le grade de : Docteur de l’Université François - Rabelais
Discipline/ Spécialité : Sciences de la Vie et de la Santé
EFFET THÉRAPEUTIQUE DU CETUXIMAB ADMINISTRÉ
PAR AÉROSOL DANS UN MODÈLE ANIMAL DE TUMEUR
BRONCHO-PULMONAIRE
Importance du récepteur FcRn dans la réponse anti-tumorale à
cet anticorps
THÈSE dirigée par :
M. LEMARIÉ Etienne Professeur, Université François - Rabelais, Tours
Co-encadrement par :
ème Mme HEUZÉ-VOURC’H Nathalie Chargée de Recherche 2 classe - INSERM, Tours
RAPPORTEURS :
M. CADRANEL Jacques Professeur, Université Paris VI
M. BARBET Jacques Directeur de Recherche - CNRS, Université de Nantes
JURY :
M. BARBET Jacques Directeur de Recherche - CNRS, Université de Nantes
M. BERHENS Christian Chef de projet, LFB Biotechnologies, Les Ulis
M. CADRANEL Jacques Professeur, Université Paris VI
M. DIOT Patrice Professeur, Université François - Rabelais, Tours
M. LEMARIÉ Etienne Professeur, Université François - Rabelais, Tours
M. OHRESSER Marc Ingénieur de Recherche - CNRS, Université François - Rabelais, Tours
REMERCIEMENTS
Cette thèse a été réalisée au sein de l’unité INSERM U618, dans l’équipe « Aérosols et
Cancer broncho-pulmonaire », à la Faculté de Médecine de l’Université François-Rabelais de
Tours, sous la direction du Professeur Etienne LEMARIÉ et du Docteur Nathalie HEUZÉ-
VOURC’H.
Je tiens particulièrement à remercier Nathalie HEUZÉ-VOURC’H, ma co-encadrante
de thèse, avec qui j’ai beaucoup appris pendant ces trois années de thèse aussi bien sur le plan
scientifique que sur le plan humain. Nathalie, merci pour ta gentillesse, ta bonne humeur, ta
présence et ton soutien permanent. Je suis très heureuse d’avoir été « cobaye » pour ta
première thèse et espère que tu auras aimé autant que moi l’équipe que nous avons formée
pendant ces trois années !
Je remercie également le Professeur Etienne LEMARIÉ, mon directeur de thèse, pour
l’approche clinique qu’il a apportée à nos nombreuses réflexions et pour sa bienveillance.
J’adresse mes plus sincères remerciements aux membres du jury, le Docteur Jacques
BARBET et le Professeur Jacques CADRANEL qui me font l’honneur d’être les rapporteurs
de ma thèse, le Docteur Christian BEHRENS, le Professeur Patrice DIOT et le Docteur Marc
OHRESSER qui ont accepté de juger cette thèse.
Je remercie les différents organismes qui ont financé cette thèse et qui ont permis
qu’elle existe. La SPLF, Pneumologie et Développement et l’ARAIR pour le soutien financier
de la thèse mais également l’INSERM, le Ministère de la Recherche, l’IFR 135, le
Cancéropôle Grand Ouest et la Ligue Contre le Cancer.
Je tiens également à remercier toutes les personnes avec qui nous avons collaboré
pendant ces trois années. Ça a été un réel plaisir pour moi de partager leur expérience et leur
savoir faire :
- Laurent GUILLEMINAULT qui a mis de côté sa blouse de médecin pour venir travailler à
nos côtés pendant un an. J’ai beaucoup aimé travailler avec toi pendant ces quelques mois où
tu es venu agrandir la petite famille « cetuximab » et ton regard de clinicien a été de précieux
conseils !
- l’équipe du CIPA d’Orléans avec qui nous avons fait une grande majorité des
expérimentations animales : Alain LE PAPE, Stéphanie LERONDEL, Maryline LEMÉE,
Stéphanie RÉTIF, Sabrina PESNEL et Julien SOBILO. Merci d’avoir chouchouté nos
animaux !
- les équipes 6 et 7 de l’UMR CNRS 6239-GICC de Tours avec qui nous avons étroitement
collaboré et qui nous ont approvisionné en cetuximab (vue notre consommation, ce n’était pas
négligeable !) : Nicolas CONGY-JOLIVET et Gilles THIBAULT pour nous avoir gentiment
aidés sur les études de cytométrie en flux, Gilles PAINTAUD et Nicolas AZZOPARDI pour
leur précieuse aide sur la pharmacocinétique, Marc OHRESSER pour les différentes
constructions plasmidiques FcRn α et β2m et Hervé WATIER, Marie-Cécile ROUSSANNE
et Charlotte MAGDELAINE pour leurs conseils avisés tout au long de ce projet.
- les collègues du bâtiment M : Sandrine LEGUELLEC et Laurent VECELLIO pour leur
gentillesse, leur grande disponibilité et leurs conseils sur les aérosols, Jérome MONTHARU
et Georges ROSEAU (du PPF animalerie) pour la bonne humeur qu’ils ont apportée aux
expérimentations animales et Michèle DE MONTE pour ses conseils sur les études
statistiques.
- Serge GUYETANT, Claire BLÉCHET, Sandra REGINA et Catherine COCO pour la
collecte des prélèvements pulmonaires et des données anatomo-pathologiques et cliniques.
Merci d’avoir pris le temps pour les études immunohistochimiques et pour l’analyse des
données clinico-pathologiques des patients.
- le laboratoire Novaxia dirigée par Brigitte LEGRAIN et le docteur Dominique-Henri
DOUVIN pour les analyses anatomo-pathologiques des prélèvements de souris.
- José HUREAUX du CHU d’Angers pour m’avoir formée pour les premières aérosolisations
chez la souris et Isabelle Valo pour les études anatomopathologiques.
- Serge BERNARD et Hervé LEROUX de l’INRA de Nouzilly qui nous ont gentiment
accueillis dans leur laboratoire pour l’étude de tolérance.
- Jacques BARBET et Alain FAIVRE-CHAUVET de l’INSERM U892 de Nantes pour le
125marquage du cetuximab à l’iode .
- le laboratoire du LFB Biotechnologies pour la purification de l’anticorps anti-FcRn α.
- Anthony COURTOIS du laboratoire de Biotechnologie et Molécules Marines de Brest pour
le marquage du cetuximab au FITC.
- le Professeur ANTHONIOZ et Claudine PROUIN du laboratoire de cytologie du CHU
Bretonneau pour leur gentillesse.
- Patrick VOURC’H pour nous avoir fait partager son expérience sur les études épigénétiques.
- Yves COURTY pour ses conseils avisés en biologie moléculaire, Pascale REVERDIAU et
Sophie IOCHMANN pour leur expérience sur les modèles animaux et la méthylation.
- Sophie HAMARD, Jérôme JAILLET, Christelle PARENT et Nathalie RICHE, pour leur
bonne humeur, leur gentillesse et leur aide technique et diverse…
Ainsi que toutes les personnes du bâtiment 47C et de l’équipe 3A que j’ai eu la chance
de côtoyer :
Sylvie ATTUCCI, Martine BERTON, Camille BIANCHI, Eric BOISSINOT, Michèle
BRILLARD, Jacques CHANDENIER, Sandrine DALLET-CHOISY, Elisabeth DIOT, Patrice
DIOT, Annick ESNARD, Fréd