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N°d’ordre : 3749
THESE
PRESENTEE A
L’UNIVERSITE BORDEAUX 1
ECOLE DOCTORALE SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
PAR
Maude BERNARDET
POUR L’OBTENTION DU GRADE DE
DOCTEUR
SPECIALITE: NEUROSCIENCES
ETUDE DES TRAITS AUTISTIQUES
CHEZ UN MODELE SOURIS DU X FRAGILE
Soutenue publiquement le 16 décembre 2008 devant la commission d’examen
constituée par :
Catherine Belzung, Pr Rapporteur externe
Pascal Branchereau, Pr P résident du jury
Georges Chapouthier, DR Rapporteur externe
Wim Crusio, DR Directeur de thèse
Tobias Hévor, Pr Membre invité
Pierre Mormède, DR Membre invité Remerciements
Je tiens en premier lieu à remercier Georges Di Scala de m’avoir accueillie au sein du
Laboratoire de Neurosciences Cognitives et le remercie également de nos conversations
scientifiques et non scientifiques. Il a été pour moi un directeur de laboratoire présent et
attentionné, sur le soutien duquel j’ai pu compter tout au long de mon cursus dans ce
laboratoire.
Merci à Wim de m’avoir donné l’opportunité de travailler avec lui et de m’avoir
guidée dans mes premiers pas de chercheurs. Je le remercie également de sa disponibilité et
de sa joie de vivre la science.
On vous dit quand la pression monte et que l’échéance pour rendre le
manuscrit approche: ce n’est qu’une thèse, personne ne la lira. Bizarrement ça ne diminue pas
la tension créatrice. C’est pourquoi je suis infiniment reconnaissante à mes rapporteurs
Catherine Belzung et Georges Chapouthier d’avoir pris le temps de lire et de critiquer mon
travail, ainsi qu’à Pierre Mormède, Tobias Hévor et Pascal Branchereau d’avoir accepté de
participer à mon jury de thèse.
Je tiens à remercier Lydia Schiller avec qui j’ai travaillé quasiment en binôme lors de
ma deuxième année de thèse. Elle a participé à mon apprentissage de la méthode et de
l’organisation, ce qui n’est pas une mince affaire.
Un grand merci à Alexis, Brice et Marie-Paule pour leur aide qui m’a été très
précieuse au-delà des malentendus et des incompréhensions sur les aléas de l’organisation
d’un projet en formation et d’un chercheur en formation.
Merci à Philippe Rosay de son travail sur la morphométrie dans la partie histologique.
Merci à Yves Tupinier qui m’a fait part avec générosité de ses connaissances en
matière d’enregistrement d’ultrasons.
Un remerciement du fond du cœur avec les yeux humides à Daniel Cattaert pour son
émulation et son investissement, ainsi qu’à Alain Marchand, pour leur aide et leur efficacité
dans le traitement des données de vocalisations des souriceaux.
Merci à Yoon et Yannick pour les discussions animées et leur concours sur la partie de
la rigidité cognitive. Bien que cette partie reste à creuser ces discussions ont été enrichissantes
et très stimulantes. Merci à Jan qui s’est investit dans le programme d’exploitation de
l’expérience préliminaire de conditionnement appétitif dans des boîtes automatisées. J’espère
bien que cette expérience ne restera pas dans les tiroirs.
Je remercie beaucoup les animaliers pour leurs soins aux élevages : Raphaël, Laëtitia
et Elodie, ainsi que Dominique, Jennifer et Nathalie.
1 Remerciements
Merci à l’ensemble des acteurs de ce laboratoire pour l’ambiance dynamique et
chaleureuse qu’ils instaurent. Il a vraiment été agréable et stimulant de travailler dans un tel
milieu.
Un merci particulier aux quatre ours de mon bureau ces deux premières années de
thèse : Pierre, Ludo, Stéphane et Sébastien. Pour leurs réponses à mes questions impromptues
et parfois incongrues, pour leurs discussions, pour m’avoir fait part de leur expérience et de
leur savoir. Merci à eux également pour leur guidage sur le fonctionnement du laboratoire et
le monde scientifique. Ils m’ont instruite tant sur le comportement et le fonctionnement
animal qu’humain. J’ai beaucoup apprécié de travailler dans cette ambiance brute de
décoffrage et passionnée.
Merci aux étudiants pour leur dynamisme dans l’organisation des multiples
évènements créatifs et récréatifs qui ont contribué à une créer ambiance stimulante au
laboratoire.
Enfin je manifeste ma gratitude à l’égard de mes fondations sociales hors labo ô
combien précieuses : à mes colocataires, ma famille tuyau de poêle et mon amoureux, merci
de m’apporter joie et occupation, merci pour votre patience et votre amour.
A tous ceux là, et aux autres en dehors du laboratoire qui contribuent à mon bien-être et mon
enrichissement quotidien, un grand MERCI.
2 Sommaire Sommaire
Chapitre I : Introduction générale
I. PROBLEMATIQUE………………………………………………………..…..…9
II. LE TROUBLE AUTISTIQUE……………………………………………………10
1. Les troubles du spectre autistique……………………………….……….……......10
2. Historique et définition de l’autisme……………………………………………...11
2.1. Généralités…………………………………………………………………..……..11
2.2. Diagnostic de l’autisme……………………………………………………..……..12
2.2.1 Caractéristiques diagnostiques …………………………….…………………12
2.2.2. Caractéristiques variables et troubles associés………….…………………14
2.2.3. Evolution……………………………………………………….………….…….15
3. Biologie de l’autisme……………………………………………….……….…..….16
3.1. Neuroanatomie……………………………………………………………..…..….17
3.2. Psychopharmacologie……………………………………………………………..19
4. Thérapie………………………………………………………………………….....20
5. Etiologie……………………………………………………………………………..21
III. LE SYNDROME DU X FRAGILE……………………………………………...24
1. Historique et définition………………………………………………………….....24
1.1. Généralités…………………………………………………………………………24
1.2. Symptômes ………………………………………………………………………..25
1.3. Etiologie, mode de transmission…………………………………………………..27
1.4. Variabilité phénotypique……………………………………….………………….28
1.5. Diagnostic………………………………………………………………………….29
2. Bases neuroanatomiques et moléculaires du syndrome du X fragile…………...30
2.1. Neuroanatomie du SXF……………………………………………………………30
2.2. Le gène FMR1…………………………………………………………………….32
2.3. La protéine FMRP…………………………………………………………………33
2.4. Gènes proches : la famille de gènes FXR et leurs fonctions………………………33
3Sommaire
IV. MODELES ANIMAUX POUR LES MALADIES
NEUROPSYCHIATRIQUES………………………………………………………...34
1. Utilité et validité des modèles animaux pour les maladies neuropsychiatriques.34
2. Modèles rongeurs pour l’autisme………………………………………………….35
2.1. Dérégulation des fonctions synaptiques chez des modèles souris pour l’autisme...36
2.2. Modèles de maladies génétiques impliquées dans l’autisme ……………………..37
2.3. Modèles mimant les effets épigénétiques potentiels à l’origine de l’autisme……..38
2.4. Souris mutantes pour des gènes candidats de l’autisme…………………………...38
2.5. Autres pistes explorées……………………………………………………..……...38
V. LES SOURIS Fmr1 KO : MODELE POTENTIEL POUR L’AUTISME……..39
1. La souris Fmr1 KO ………………………………………………………………...39
2. Données phénotypiques concernant les traits autistiques……………………......40
VI. OBJECTIFS DES TRAVAUX DE THESE…………………………………......44
Chapitre II : Matériel et méthodes générales
I. ANIMAUX………………………………………………………………………......47
1. Souches utilisées…………………………………………………………………….47
1.1. C57BL/6J………………………………………………………………………......47
tm1Cgr/
1.2. FVB.129P2-Fmr1 J…………………………………………………………...47
2. Elevage………………………………………………………………………………48
2.1. Types de croisements………………………………………………………………48
2.2. Gestion de l’élevage…………………………………………………...………......48
2.3. Schéma expérimental ……………………………………………………………...49
2.4. Génotypage………………………………………………………………………...51
II. STATISTIQUES…………………………………………………………………...53
4