Expression et effets biologiques des neurotrophines dans le cancer du sein, Expression and biological effects of neurotrophins in breast cancer

Elsa Vanhecke

Description

Sous la direction de Hubert Hondermarck, Éric Adriaenssens
Thèse soutenue le 16 octobre 2008: Lille 1
Le laboratoire avait précédemment montré le rôle mitogène et anti-apoptotique du NGF pour les cellules de cancer du sein via l'activation de ses récepteurs TrkA et p75NTR. Dans le présent travail, nous montrons que le NGF (nerve growth factor) est exprimé par une large majorité de biopsies cancéreuses mammaires et nous apportons la démonstration définitive de son rôle dans la croissance du cancer du sein in vivo en modèle préclinique. Ces nouvelles données indiquent que le NGF peut être présenté comme une cible thérapeutique potentielle dans le cancer du sein. Ces résultats nous ont amené à nous intéresser aux autres membres de la famille du NGF, les neurotrophines brain-derived neurotrophic factor (BDNF, NT-3 et NT-4/5) qui exercent leurs effets en se liant aux récepteurs à activité tyrosine kinase TrkB et TrkC ainsi qu'au récepteur commun aux neurotrophines, p75NTR. Nous montrons pour la première fois l'expression et la sécrétion du BDNF et de la NT-4/5 par les cellules de cancer du sein. L'étude de leurs récepteurs indique que TrkB est présent sous une forme tronquée sans domaine kinasique intracellulaire appelée TrkB-T1 dont le rôle reste à déterminer, nous confirmons par ailleurs la présence de p75NTR et montrons qu'il est régulé positivement par les œstrogènes. En revanche, la NT-3 et son récepteur TrkC sont peu ou pas détectés dans le cancer du sein. La stimulation exogène des cellules de cancer du sein par le BDNF et la NT-4/5 leur confère une résistance à l'apoptose via la stimulation du récepteur p75NTR. De plus, à l'aide d'anticorps bloquant, nous avons mis en évidence que le BDNF et la NT-4/5 libérés sont biologiquement actifs puisque leur inhibition augmente le nombre de cellules apoptotiques in vitro et dans des souris porteuses de tumeurs mammaires. Le BDNF et la NT-4/5 sont donc des facteurs de survie dans les cellules de cancer du sein. L'ensemble de ce travail a permis de mieux comprendre le rôle pro-tumoral de cette famille de facteurs de croissance dans la cancérogenèse mammaire.
-Cible thérapeutique
The laboratory had previously shown the mitogenic and anti-apoptotic roles of NGF for breast cancer ce Ils through activation of its tyrosine kinase receptors TrkA and the neurotrophin receptor p75NTR. ln this work, we show that NGF (nerve growth factor) is expressed by a large majority of breast cancer biopsies and we bring the demonstration of its role in the growth of breast cancer in vivo using a preclinical mode!. These new data indicate that NGF can be considered as a potential therapeutic target in breast cancer. These results led us t study the other members of NGF family, the neurotrophins brain-derived neurotrophic factor (BDNF, NT-3 an NT-4/5) which act by binding to the tyrosine kinase receptors TrkB and TrkC and to p75NTR. We show for the first time the expression and secretion of BON F and NT -4/5 by breast cancer cells. The study of their receptor indicates that TrkB is present in a truncated form without intracellular kinase domain ca lied TrkB- T1, whose role remains to be determined, we also confirm the presence of p75NTR and show that it is positively regulated by estrogen. ln contrast, NT -3 and its receptor TrkC were not detected in breast cancer cells. The exogenous stimulation of breast cancer ce Us by the BDNF and NT-4/5 confers resistance to apoptosis via stimulation of p75NTR. ln addition, using blocking antibodies, we highlighted that the BDNF and NT-4/5 released are biologically active since their inhibition increases the number of apoptotic cancer cells in vitro and in mice carrying breast tumor xenografts. ln conclusion, BDNF and NT -4/5 are survival factors for breast cancer cells. This work has led to a better com rehension of the ro-tumour role of neurotro hins in breast cancer
Source: http://www.theses.fr/2008LIL10049/document

Informations

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Extrait

 

THESE


Présentée à
L’UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNOLOGIES DE LILLE


Pour l’obtention du titre de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE LILLE
Ecole doctorale Biologie-Santé
Par


Elsa VANHECKE



EXPRESSION ET EFFETS BIOLOGIQUES DES
NEUROTROPHINES DANS LE CANCER DU SEIN




Soutenue le 16 Octobre 2008 devant la commission d’examen :

Rapporteurs : Dr. Marc BRACKE
Dr. Anthony GONCALVES
Président de jury : Pr. Philippe DELANNOY
Examinateur : Patrick MEHLEN
Co-encadrant : Eric ADRIAENSSENS
Directeur de thèse : Hubert HONDERMARCK


Remerciements 







 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Les  travaux  de  thèse  présentés  dans ce mémoire ont été réalisés sous le tutorat 
scientifique  de  Monsieur  le  Professeur  Hubert  Hondermarck,  et  co‐encadrés  par 
Monsieur  le  Professeur  Eric  Adriaenssens,  dans  l’unité  INSERM  U‐908  «  Signalisation 
des  facteurs  de  croissance  dans  le  cancer  du  sein.  Protéomique  fonctionnelle  »,  de 
l’Université des Sciences et Technologies de Lille. Pendant les trois premières années, un 
soutien à ces recherches a été apporté par une allocation du ministère de la recherche, 
èmepuis  par  une  aide  individuelle  de  4   année  de  thèse  financée  par  l’Association  de 
Recherche contre le Cancer (ARC). 
 

Remerciements 

 
Remerciements, 
 
Je tiens à remercier tout d’abord Hubert Hondermarck pour m’avoir  donnée 
l’opportunité de travailler au sein de son laboratoire dans un domaine de recherche si 
passionnant. Nos cinq années de collaboration, d’échange et de débats m’auront permis 
d’évoluer, de mûrir et d’assouvir ma curiosité scientifique. Vous m’avez toujours poussé 
à donner le meilleur de moi‐même ! 
 
Eric, monsieur le professeur, un grand merci à mon meilleur allié de BM dans ce monde 
de  « protéomiqueux »,  tu  m’auras co‐encadrée et soutenue avec enthousiasme,  bonne 
humeur, humour et surtout beaucoup de post‐it ! 
 
Je  souhaite  remercier  vivement,  pour  l’honneur  qu’ils  me  font,  Messieurs  les  Docteurs 
Marc Bracke et Anthony Gonçalves, qui ont acceptés d’être les rapporteurs de cette thèse 
et Monsieur le Docteur Patrick Mehlen qui a accepté d’examiner mon travail. 
 
Un remerciement spécial pour Monsieur le professeur Philippe Delannoy qui a accepté 
de présider ce jury et qui m’aura permis un accès permanent et non  restreint  à  ses 
installations (MX4000, nanodrop et presque l’agilent…) et de faire pratiquement partie 
du C9. 
 
Cette  odyssée  scientifique  et  humaine,  restera  à  mes  yeux  particulièrement 
enrichissante  grâce  à  tous  ceux  qui  m’ont  accompagnée,  portée,  soutenue,  supportée, 
conseillée, critiquée, amusée, aidée, vannée … 
Notamment  les  membres  de  la  SN3  team  qui  m’ont  si  facilement  acceptée il y a 5 ans 
autour d’un thé et à qui les mots Wahagnies, sylvestre et 2012 diront forcément quelque 
chose : Un énorme merci à 
‐ Samisam dit gadget, croquettes, vanneur, gaffeur, Imaging, vista, lucas, Red Hot, gastro, 
orly sud… et ami, tu es le dernier maillon de cette team et notre  cagibi  se  souviendra 
longtemps de notre cohabitation sans accroc… Un grand merci pour tout (l’énumération 
serait trop longue), et un bisou à ta Nath pour toute ces corec tion!  A  votre  tour 
maintenant !! 

Remerciements 

‐ Emma, mes débuts dans la recherche n’auront pas eu la même saveur sans toi, merci de 
m’avoir tant apportée au niveau professionnel et personnel. Tes conseils, ta vision de la 
recherche, ta capacité à relativiser et ton incroyable motivation sont une vraie bouffée 
d’oxygène. 
‐ Nath, ton sourire, ta serviabilité, ta bonne humeur, ton autonomie, ton indépendance, 
ton  sens  de  la  communication,  ton  encadrement,  ta  patience…  pour  tout  ça,  tu  es  un 
exemple pour moi. 
‐ Ginger, tes talons, ta voix aiguë (très très aiguë) et tes pissettes volantes, mais aussi ta 
culture scientifique qui m’a été très bénéfique et  surtout ton enthousiasme et ta joie de 
vivre  qui  nous  ont  valu  des  soirées  « crêpes »,  « sing  star »  ou  « nouvelle  star » 
inoubliables… 
‐ Channichou, le rock n’a plus de secret pour nous ! Tu resteras le spécialiste de la bonne 
ambiance,  des  bonnes  blagues  et  du  mot  qui  réconforte  surtout  en  cas  d’attaque 
incontrôlée de tableau. J’ai hâte de visiter LA !!! 
‐ Alessandro pour ton esprit scientifique, ta « cruciverbicité » étonnante, ton incroyable 
gentillesse,  ton  sens  de  l’humour  et  ton  tiroir  magique  parti  trop  tôt  et  bien  sûr  pour 
tous nos essais de salsa dans les labos, couloirs et bars.  
 
Un grand merci à la relève de la team et nos pauses devenues « caféinées »  et 
« houblonnées » : 
‐ Yohann, nous les béliers on se comprend… surtout quand notre chef est … bélier ! Ton 
évolution aura été spectaculaire durant ces 4 années, tu bois enfin de la Ename et de la 
Chouffe !  
‐  Stef,  je  me  souviendrais  longtemps  de  nos  discussions  en  salle  de  culture,  de  nos 
soirées si mémorables notamment autour d’un repas thaï… et de nos canapés marrons ! 
Bon courage à la