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Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 25 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 3 Mo |
Extrait
N° d’ordre 181-2009 Année 2009
THESE DE L‘UNIVERSITE DE LYON
Délivrée par
L’UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ECOLE DOCTORALE 340
BIOLOGIE MOLECULAIRE INTEGRATIVE ET CELLULAIRE
DIPLOME DE DOCTORAT
(arrêté du 7 août 2006)
soutenue publiquement le 22 octobre 2009
par
M BACH Guillaume
IDENTIFICATION D'ESPECES MOLECULAIRES DE
LYSOPHOSPHATIDYLCHOLINE PRESENTANT DES ACTIVITES ADJUVANTES EN
VUE D’UN DEVELOPPEMENT CLINIQUE
Directeurs de thèse : Dr INCHAUSPE Geneviève / Dr LOTTEAU Vincent
JURY :
Dr GUY Bruno (Rapporteur)
Dr MARCHE Patrice (Rapporteur)
Dr DELAIR Thierry (Examinateur)
Dr INCHAUSPE Geneviève (Directeur de thèse)
Dr FOURNILLIER Anne (Co-directeur de thèse)
Dr LOTTEAU Vincent (Directeur de thèse)
tel-00583087, version 1 - 4 Apr 2011SOMMAIRE
Abréviations...........................................................................................6
Etude Bibliographique...........................................................................8
I) Le système immunitaire humain : de la reconnaissance des
pathogènes à la protection physiologique .............................................9
A. Le système immunitaire inné..................................................................... 9
1. Reconnaissance .......................................................................................................... 9
a. Les récepteurs de type toll (TLR).................................................................................................................... 10
b. Les récepteurs de type non toll (non TLR)...................................................................................................... 13
c. Le système du complément ............................................................................................................................. 16
2. Développement de l’immunité innée ....................................................................... 17
3. Les cellules tueuses naturelles (Natural Killer, NK)................................................ 18
a. Description ...................................................................................................................................................... 18
b. Activités cytotoxiques des NK ........................................................................................................................ 19
4. Les cellules dendritiques (CD)................................................................................. 21
a. Les populations de cellules dendritiques ......................................................................................................... 21
b. La présentation des antigènes par les CD ........................................................................................................ 22
B. Le système immunitaire adaptatif............................................................25
1. La synapse immunologique...................................................................................... 25
2. Les réponses à médiation cellulaire et humorale ..................................................... 27
a. Développement des lymphocytes T CD4+ ...................................................................................................... 27
b. Développement des lymphocytes T CD8+ ...................................................................................................... 30
c. Développement de la réponse humorale .......................................................................................................... 31
d. Protection physiologique de la réponse humorale ........................................................................................... 33
II) La vaccination..............................................................................35
A. Généralités...............................................................................................35
1. Objectifs de la vaccination ....................................................................................... 35
2. Premières expériences historiques ........................................................................... 37
B. Les différentes classes de vaccins............................................................37
1. Les vaccins vivants atténués .................................................................................... 37
2. Les vaccins inactivés................................................................................................ 39
3. Les vaccins conjugués.............................................................................................. 39
4. Les vaccins vectorisés viraux................................................................................... 40
5. Les vaccins génétiques ............................................................................................. 41
6. Les vaccins sous-unitaires........................................................................................ 42
7. Les vaccins basés sur l’utilisation des cellules dendritiques.................................... 43
C. Un apercu des enjeux en vaccinologie ....................................................43
D. Adjuvantation ..........................................................................................45
1. Définition et besoins actuels .................................................................................... 45
2. Les différentes classes d’adjuvants .......................................................................... 46
E. Les adjuvants présents sur le marché.......................................................48
1. Adjuvants à base d’aluminium................................................................................. 48
2. MF59 ........................................................................................................................ 51
3. Monophosphoryl lipide A (MPLA) et RC529 ......................................................... 53
4. Immunopotentiating reconstituted influenza virosomes (IRIV) .............................. 54
5. Sous-unité B de la toxine cholérique (CTB) ............................................................ 56
F. Les adjuvants en développement clinique ...............................................57
1. Adjuvants à base d’aluminium................................................................................. 57
2. Emulsions................................................................................................................. 57
2
tel-00583087, version 1 - 4 Apr 20113. Ligands des Toll-Like Receptors ............................................................................. 59
4. IRIV.......................................................................................................................... 60
5. Les saponines ........................................................................................................... 61
6. Les cytokines............................................................................................................ 61
7. Les combinaisons d’adjuvants ................................................................................. 63
G. Adjuvants en développement préclinique ...............................................64
III) La réponse de phase aiguë (RPA) ..............................................68
A. Définition.................................................................................................68
B. Changements métaboliques .....................................................................68
C. Protéines majeures de la phase aiguë ......................................................71
1. La protéine C réactive .............................................................................................. 71
a. Caractéristiques ............................................................................................................................................... 71
b. Fonctions......................................................................................................................................................... 71
2. La protéine sérique amyloïde A ............................................................................... 72
D. Les lipoprotéines pendant la réponse de phase aiguë..............................72
1. Description des lipoprotéines ................................................................................... 73
2. Oxydation des liprotéines......................................................................................... 74
a. Mécanisme ...................................................................................................................................................... 74
b. Importance biologique........................................................