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La neuropiline 1 et le récepteur alpha à l’IL-2 (CD25) : expression et implication dans l’homéostasie des lymphocytes T chez l’homme dans un contexte normal ou pathologique., Neuropilin 1 and IL-2 receptor alpha (CD25) : expression and implication in normal or pathologic human T cell homeostasis.

De
178 pages
Sous la direction de Olivier Hermine
Thèse soutenue le 23 juin 2011: Paris 11
Des études récentes ont montré une implication de la neuropiline 1 (Nrp1)dans le contrôle de l’activation des lymphocytes T. Son invalidation s’accompagned’une aggravation de l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). Lasémaphorine 3A (Sema-3A), ligand principal de la Nrp1, semble participer à uneboucle autocrine de rétro contrôle négatif de la prolifération des lymphocytes T.Cependant, peu d’études ont été réalisées chez l’homme pour déterminer dansquelle(s) situation(s) la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T. Notre travail aconsisté à étudier l’expression de la Nrp1 par les populations lymphocytaires Thumaines afin de comprendre à quel niveau peut avoir lieu ce rétro contrôle. Nousmontrons que les lymphocytes T régulateurs (Treg) chez l’homme n’expriment pas laNrp1, contrairement aux Treg murins. En revanche, la Nrp1 est exprimée par leslymphocytes T effecteurs après engagement avec l’antigène, soit au niveau desorganes lymphoïdes secondaires pour les lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) eninteraction avec les lymphocytes B, soit au niveau des sites d’inflammationspériphériques pour les lymphocytes T effecteurs mémoires (TEM). Dans les deuxcas, cette expression survient en fin d’activation et pourrait servir de frein à uneactivation incontrôlée des lymphocytes T.D’autre part, nous avons abordé le rôle du récepteur alpha à l’IL-2 (CD25)dans l’homéostasie des lymphocytes T. L’étude chez la souris il2ra-/- a révélé un rôleimportant du CD25 pour la survie des Treg in vivo, mais aussi pour l’acquisition delymphocytes T mémoires. Seulement deux cas de déficience en CD25, associés àdes maladies auto-immunes, ont été décrits chez l’homme. Cependant, ces étudesn’ont pas abordé à quel niveau le CD25 intervient sur l’homéostasie des lymphocytesT. Nous complétons ces études par la présentation de trois nouveaux cas dedéficience en CD25 développant des maladies auto-immunes de type IPEX. Nousmontrons que le CD25 intervient activement dans le maintien des populations Tregnaïves et effectrices, mais aussi dans celui des populations lymphocytaireseffectrices mémoires.
-Neuropiline
-Récepteur alpha à l’IL-2
-Lymphocyte T
-Homéostasie
-Lymphocyte T folliculaire auxiliaire
-Lymphocyte T régulateur.
Recent studies have shown the involvement of neuropilin 1 (Nrp1) in thecontrol of T cell activation, and disruption of this receptor promotes aggravation ofexperimental autoimmune encephalitis (EAE). Through its principal ligand,semaphorin 3A (Sema-3A), Nrp1 appears to participate in an autocrine negativefeedback of T cell proliferation. However, few studies have been conducted inhumans to determine when Nrp1 is expressed by T cells. Here we show thatregulatory T cells (Treg) in humans do not express Nrp1, unlike murine Treg cells. Incontrast, we show that Nrp1 is expressed by effector T cells after engagement withantigen, either in secondary lymphoid organs for follicular helper T cells (Tfh)interacting with B cells, either in peripheral inflammation for effector memory T cells(TEM). We conclude that this expression corresponds to a level of late activation inboth cases and may control T cell activation.The study in mice il2ra-/- revealed a significant role of IL-2 receptor alpha(CD25) for the survival of Treg in vivo, but also for the differentiation of memory Tcells. Only two cases of CD25 deficiency associated with autoimmune diseases havebeen described in humans. However, these studies do not assess at what levelCD25 is involved in T cell homeostasis. Here we provide further insight of thesestudies by presenting three new cases of CD25 deficiency developing autoimmunediseases like IPEX. We show that CD25 plays an active role to maintain naive andeffector Treg cell populations of, and effector memory T cell populations.
-Neuropilin
-IL-2 receptor alpha
-T cell
-Homeostasis
-Follicular helper T cell
-Regulatory T cell
Source: http://www.theses.fr/2011PA11T032/document
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UNIVERSITE PARIS XI
FACULTE DE MEDECINE PARIS-SUD

2011
N° attribué par la bibliothèque
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THESE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PARIS XI
Champ disciplinaire : Médecine
Ecole doctorale de rattachement : Cancérologie (418)
Présentée et soutenue publiquement
par
Amédée Renand

Le 23 Juin 2011

La neuropiline 1 et le récepteur alpha à l’IL-2 (CD25) :
Expression et implication dans l’homéostasie des lymphocytes T chez
l’homme dans un contexte normal ou pathologique.

Directeur de thèse : Olivier HERMINE

JURY

Jean KANELLOPOULOS – Président du Jury
Claire HIVROZ – Rapporteur
Vassili SOUMELIS – Rapporteur
Frédéric RIEUX-LAUCAT – Examinateur
Marc BONNEVILLE – Examinateur
Olivier HERMINE – Directeur de thèse


 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011

 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011


Thèse préparée dans l’unité du CNRS UMR 8147 « Cytokines, hématopoïèse et
réponse immune », à l’hôpital Necker, Paris.


 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011Résumé

Des études récentes ont montré une implication de la neuropiline 1 (Nrp1)
dans le contrôle de l’activation des lymphocytes T. Son invalidation s’accompagne
d’une aggravation de l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). La
sémaphorine 3A (Sema-3A), ligand principal de la Nrp1, semble participer à une
boucle autocrine de rétro contrôle négatif de la prolifération des lymphocytes T.
Cependant, peu d’études ont été réalisées chez l’homme pour déterminer dans
quelle(s) situation(s) la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T. Notre travail a
consisté à étudier l’expression de la Nrp1 par les populations lymphocytaires T
humaines afin de comprendre à quel niveau peut avoir lieu ce rétro contrôle. Nous
montrons que les lymphocytes T régulateurs (Treg) chez l’homme n’expriment pas la
Nrp1, contrairement aux Treg murins. En revanche, la Nrp1 est exprimée par les
lymphocytes T effecteurs après engagement avec l’antigène, soit au niveau des
organes lymphoïdes secondaires pour les lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) en
interaction avec les lymphocytes B, soit au niveau des sites d’inflammations
périphériques pour les lymphocytes T effecteurs mémoires (TEM). Dans les deux
cas, cette expression survient en fin d’activation et pourrait servir de frein à une
activation incontrôlée des lymphocytes T.
D’autre part, nous avons abordé le rôle du récepteur alpha à l’IL-2 (CD25)
-/-dans l’homéostasie des lymphocytes T. L’étude chez la souris il2ra a révélé un rôle
important du CD25 pour la survie des Treg in vivo, mais aussi pour l’acquisition de
lymphocytes T mémoires. Seulement deux cas de déficience en CD25, associés à
des maladies auto-immunes, ont été décrits chez l’homme. Cependant, ces études
n’ont pas abordé à quel niveau le CD25 intervient sur l’homéostasie des lymphocytes
T. Nous complétons ces études par la présentation de trois nouveaux cas de
déficience en CD25 développant des maladies auto-immunes de type IPEX. Nous
montrons que le CD25 intervient activement dans le maintien des populations Treg
naïves et effectrices, mais aussi dans celui des populations lymphocytaires
effectrices mémoires.
Mots-clés : neuropiline - récepteur alpha à l’IL-2 - lymphocyte T – homéostasie -
lymphocyte T folliculaire auxiliaire - lymphocyte T régulateur.

 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011Abstract

Neuropilin 1 and IL-2 receptor alpha (CD25): expression and implication in normal or
pathologic human T cell homeostasis.
Recent studies have shown the involvement of neuropilin 1 (Nrp1) in the
control of T cell activation, and disruption of this receptor promotes aggravation of
experimental autoimmune encephalitis (EAE). Through its principal ligand,
semaphorin 3A (Sema-3A), Nrp1 appears to participate in an autocrine negative
feedback of T cell proliferation. However, few studies have been conducted in
humans to determine when Nrp1 is expressed by T cells. Here we show that
regulatory T cells (Treg) in humans do not express Nrp1, unlike murine Treg cells. In
contrast, we show that Nrp1 is expressed by effector T cells after engagement with
antigen, either in secondary lymphoid organs for follicular helper T cells (Tfh)
interacting with B cells, either in peripheral inflammation for effector memory T cells
(TEM). We conclude that this expression corresponds to a level of late activation in
both cases and may control T cell activation.
-/-The study in mice il2ra revealed a significant role of IL-2 receptor alpha
(CD25) for the survival of Treg in vivo, but also for the differentiation of memory T
cells. Only two cases of CD25 deficiency associated with autoimmune diseases have
been described in humans. However, these studies do not assess at what level
CD25 is involved in T cell homeostasis. Here we provide further insight of these
studies by presenting three new cases of CD25 deficiency developing autoimmune
diseases like IPEX. We show that CD25 plays an active role to maintain naive and
effector Treg cell populations of, and effector memory T cell populations.
Keywords: neuropilin, IL-2 receptor alpha, T cell, homeostasis, follicular helper T cell,
regulatory T cell.




 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011

 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011Remerciements

Je tiens à remercier toutes les personnes qui ont contribué à la réalisation de
cette thèse, que ce soit d’un point de vue scientifique, administratif, ou
psychologique. Merci tout d’abord à ma conjointe Cécile, à ma famille, Gilles, Norma,
Elie, Aurora, Lupe, Pablo, Georges, Violette, Pascal et à mes amis de m’avoir
témoigné leur soutien durant cette aventure.
Je remercie Michel Dy, directeur de l’unité CNRS UMR8147, et Christian
Auclair, directeur de l’école doctorale de Paris sud-XI, de m’avoir donné l’opportunité
de réaliser et de présenter ce travail de thèse.
Je tiens à remercier particulièrement Olivier Hermine, directeur de ma thèse,
qui m’a ouvert les portes de la recherche académique et m’a permis de m’épanouir
dans ce domaine. Je suis reconnaissant aux membres du jury pour l’honneur qu’ils
me font d’évaluer le fruit de mes premières années de recherche : Jean
Kanellopoulos, président du jury, Claire Hivroz et Vassili Soumelis, rapporteurs de ce
manuscrit, Marc Bonneville et Frédéric Rieux-Laucat. L’expérience de ce dernier a
aussi été fort appréciée pour l’étude des patients présentant des mutations
génétiques.
Mes remerciements vont également à la Ligue Nationale contre le Cancer et à
la Fondation pour la Recherche Médicale, ainsi qu’aux donateurs de ces deux
associations, pour le soutien qu’elles ont apporté au financement de cette recherche.
L’efficacité et la disponibilité du personnel administratif impliqué dans ce
travail méritent également mes remerciements : Muriel Nicoletti, secrétaire de l’école
doctorale, Nadia Iafrate, service du personnel de la faculté de médecine Paris-Sud,
Isabelle Douillez, secrétaire du professeur Olivier Hermine.


 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011Je remercie aussi toute la camaraderie qui a permis d’associer cette thèse à
une expérience sociale, professionnelle et conviviale inoubliable. Merci à vous,
Pierre M, Sébastien, Julie V, Machuss, Anoa, Pablo (junior), Roberto, Michaël,
Sylvaine, Daniella, Julie B, Jean-Noël, Pierre J, Flavie, Françoise, Patrick, Pierre L,
Hassen, Petit Viking, Marie, Georgia, Emmanuela, Antoine, Lucia, Anne, Loredana,
Séverine, François, Julien, Ivan, Jean-Benoît, Vivi, Sophie K, Sophie G, Bérangère,
Ruddy, Flora, Rachel, Mélanie, Pascal, Lucie, Christophe, Sarah, Francine, Raouf,
Yousra, Bénédicte, Jérôme et Corinne (plateforme du tri-cellulaire), Meriem et
Nicolas (plateforme d’imagerie), et tous ceux que j’aurais oubliés.

 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011Liste des abréviations

ADH : alcool déshydrogénase FasL : « Fas Ligand »
ADN : acide désoxyribonucléique FDC : follicular dendritic cell »
AICD : « activation induced cell Foxp3 : « Forkhead box P3 »
death » FSC : « forward light scatter »
ALDH : aldéhydes déshydrogénase GAP : « GTPase-Activating Protein »
AP-1 : « activator protein 1 » GATA-3 : « trans-acting T-cell specific
ARN : acide ribonucléique transcription factor 3 »
ATRA : « all-trans retinoic acid » GC : « germinal center »
Bcl-6: « B cell lymphoma 6 » gfp : « green fluorescent protein »
BCR : « B cell receptor » GITR : « glucocorticoid-Induced TNF-
CCR : « CC chemokine receptor » receptor-related protein »
CD : « cluster of differentiation » GMPc : guanosine monophosphate
CFSE : « Carboxyfulorescein cyclique
Succinimidyl ester » GTP : guanosine triphosphate
CIP : « cytokines induced GVH : « graft-versus-host »
proliferation » HLADR : « human leucocyte antigen
CMH : complexe majeur DR »
d’histocompatibilité ICOS : « inducible T-cell costimulator »
CMV : Cytomégalovirus IFN : interféron
CRABP : « cellular retinoic acid Ig : immunoglobuline
binding protein » IL : interleukine
CTL : « cytotoxic T lymphocyte » IL2RA : « interleukin 2 receptor
CTLA-4 : « cytotoxic T lymphocyte alpha »
antigen 4 » IPEX : « immune dysregulation,
CUB : « complement binding factors » polyendocrinopathy, enteropathy, X-
CXCL : « CXC chemokine ligand » linked syndrome »
CXCR : « CXC chemokine receptor » iTreg : « induced regulatory T cell »
DC : « dendritic cell » Jak : « Janus kinase »
EAE : encéphalite auto-immune kDa : Kilo dalton
expérimentale KDR : « kinase insert domain
ERK : « extracellular signal-regulated receptor »
kinases »

 
tel-00603951, version 2 - 18 Oct 2011KLRG1 : « killer cell lectin-like receptor Ras : « rat sarcoma »
subfamily G member 1 » ROR-γt : « retinoic acid receptor
LAG3 : « lymphocyte activation gene related orphan receptor γt »
3 » SAP : « Slam-associated protein »
LAP: « latency associated peptide » Sema : Sémaphorine
MAPK : « mitogen-activated protein SLAM : « signaling lymphocyte
kinase » activating molecule »
NFAT : « nuclear factor of activated T SLE : « systemic lupus erythematic »
cells » TCM : « central memory T cell »
NK : « natural killer » TCR : « T cell receptor »
NOG : « non-obese diabetic-scid- TEC : « thymic endothelial cell »
common γ-chain-deficient mice » Tfh : « T follicular helper »
Nrp : Neuropiline TGF : « transforming growth factor »
PBMC : « peripheral blood Th : « T helper »
mononuclear cell » VEGF : « vascular endothelial growth
PD-1 : « programmed death 1 » factor »
PDC : « plasmacytoid dendritic cell » VEGFR : « VEGF receptor »
Pi-3K : « phosphatidylinositol 3 WT : « wild type »
kinase »
PIGF : « placental growth factor »
PMA : phorbol 12-myristate 13-acétate

RAR : « retinoic acid receptor »

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