Guide 2008 Prise en charge maladie héréditaire

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• Publié par: Maphag
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Observatoire des Médicaments, des Dispositifs médicaux et des Innovations Thérapeutiques

Prise en charge d’un malade suspect de maladie héréditaire du métabolisme Edition 2008

L’intégralité de l’article dont est tiré ce texte(Progrès Pédiatrie n° 15, Réanimation pédiatrique, chapitre 16 ; 183 – 194, Doin eds.sept 2003)est disponible sur le site: www. omedit-centre.fr I. Introduction Les maladies héréditaires du métabolisme sont des maladies rares mais graves dont les premiers symptômes peuvent survenir à n’importe quel âge de la vie (de la période néonatale à l’âge adulte). Leur révélation aboutit fréquemment à une hospitalisation en réanimation. Leur diagnostic doit être suspecté dans toute situation pathologique ne recevant pas d’explication claire et immédiate ou lorsque la situation se dégrade malgré des mesures de réanimation habituelles bien conduites. La réalisation de quelques examens biologiques simples, réalisables dans la plupart des centres hospitaliers, permet d’orienter l’enquête étiologique et de proposer les examens spécifiques qui mèneront au diagnostic. Les prélèvements correspondant seront stockés en vue d'examens plus spécialisés à prévoir dans un deuxième temps (tableau I). Les conditions de prélèvement et de dosage doivent être particulièrement rigoureuses. Les données des premiers examens associées au contexte clinique permettront d'orienter l'enquête étiologique ultérieure et d'utiliser de façon cohérente les prélèvements stockés pour les examens spécialisés qui sont le plus souvent coûteux et réservés à un petit nombre de laboratoires. Cette deuxième étape délicate de l'enquête étiologique sera discutée avec une équipe spécialisée dans ce type de pathologie. Le tableau II résume de façon schématique les principales orientations étiologiques à envisager en fonction des premiers résultats. On peut distinguer trois grands cadres clinico-biologiques: 1) intoxication (symptômes neurologiques, digestifs et/ou psychiatriques) avec acidose et/ou cétose évocatrice d’une aminoacidopathie ou d’une acidurie organique, ou avec hyperammoniémie évocatrice d’un déficit du cycle de l’urée ; 2) carence énergétique avec défaillance viscérale évocatrice d’une anomalie du métabolisme des glucides ou des lipides ; 3) anomalie du métabolisme des molécules complexes, pour laquelle les symptômes sont le plus souvent progressifs et nécessitent moins souvent une prise en charge en urgence. Le pronostic final est souvent corrélé à la rapidité de mise en œuvre du traitement. En fonction de l’orientation étiologique initiale, un traitement ciblé doit être débuté dès que les examens nécessaires au diagnostic ont été prélevés et sans attendre la confirmation du diagnostic. Ce traitement doit répondre à quatre questions: Existe t-il des mesures symptomatiques à mettre en œuvre ? Un régime particulier est-il nécessaire ? Existe t-il des traitements adjuvants pouvant améliorer la situation ? Enfin dans le cas des intoxications, une épuration exogène est-elle nécessaire ? II. Prise en charge thérapeutique en urgence Après avoir réalisé les prélèvements nécessaires au diagnostic, il faut sans attendre débuter une thérapeutique adaptée à la situation clinique car le pronostic est souvent corrélé à la rapidité de la mise en route du traitement. Il dépend des cinq situations clinico-biologiques qui peuvent être individualisées :intoxication avec acidocétose, hyperammoniémie, insuffisance hépatocellulaire, hypoglycémie (avec ou sans défaillance viscérale), détresse neurologique sans anomalie biologique. Le tableau III indique les médicaments susceptibles d’être utilisés dans les situations évoquées.

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Tableau IExamens biologiques et prélèvementsà envisager en première intention en cas de : suspicion de maladies héréditaires du métabolisme en situation d'urgence.  Prélèvementspour examens Examens biologiques courantsspécialisés gaz du sang ionogramme, Ca, P Plasma hépariné 3 à 5 ml à -20° C en 2 glycémie (bandelette + labo) ou 3 échantillons NFP (pour chromatographie des acides Transaminases, Temps de Quick aminés en particulier) Sang Urée, créatinine Lactate*, pyruvate*, (± corps sangsur papier buvard (type test de cétoniques*, acides gras libres) Guthrie) pour acylcarnitines ou étude Ammoniémie** del’ADN Acide urique Acétone, pH, glucosurie, protéinurie, # (DNPH ) Congeler les urines miction par miction à Urines  ionogramme -20° C (pour chromatographie des acides sucres réducteurs (Clinitest® ) aminéset des acides organiques en Sulfitest®  particulier) * conditions de prélèvement particulièrement rigoureuses : pas de garrot, 1 ml de sang dans 2 ml d’acide perchlorique (précipité chocolat), conserver dans la glace pour dosage immédiat ou congeler sans centrifuger ; ** tube EDTA ou hépariné, dans la glace, doser le plus rapidement possible. # test de détection des acides alpha cétoniques très élevés dans la leucinose.

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Tableau IIOrientation du diagnostic étiologique d'une maladie métabolique en fonction du bilan : biologique initial. Hyper- Hyperam-Atteinte Déficit AcidoseCétose Glycémie lactatémie moniémiehépatique 0 0 N0 ou ± +++  + Cycle de l'urée Oxydation des acides + - ↓↓  ±± + gras Catabolisme des acides aminés ramifiés +++ (sauf +++ N↓ou↑  0ou 0ou+ Cétolyse leucinose) Carrefour du pyruvate +++ +N +++ ou 0+ ± Chaîne respiratoire Néoglucogenèse Glycogénolyse + Intolérance au fructose, ± ± ↓↓ ou 0 0 galactose +++

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Tableau III: Médicaments utilisables en urgence pour le traitement d’un patient suspect de maladie héréditaire du métabolisme. Molécule Indication (Nom Voie Posologie*Fournisseur Présentation ® commercial ) Acide folinique, ® Wyeth-Lederle AmpConvulsions folate- (Lederfoline )IV 10-40mg/j Sanofi 2ml= 5 mgdépendantes  Pharmaciedes Amp IV,250 - 500Hyperammoniémie Benzoate de NaHôpitaux de 10 ml=1 gPO mg/kg/jprimitive Paris Acidurie  propionique,  PO  Cp5 mgdéficit multiple en Biotine, vit H ® Roche Nicholas carboxylase, (Biotine )IM, IV10-20 mg/j Amp 1ml=5mg déficit pyruvate carboxylase. Cobalamine, B12 ® Amp Acidurie (Dodecavit )SERB IM,IV 1-2 mg/j 2 ml =10 mgmethylmalonique  PO50 -100Acidurie organique, L-carnitine Amp ® mg/kg/j déficit SIGMA TAU β-oxydation (Levocarnil )10 ml=1 g FRANCE IV100 - 400des acides gras,  Amp5 ml=1 g  mg/kg/jhyperlactacidémie Acidurie isovalérique L-glycine PoudrePO 250mg/kg/j Posologie Phénylacétate de dépendante Na et Benzoate Amp 10 % de tranches de NaOrphan Swedish IV Hyperammoniémie 50 ml de poids et (Ammonul primitive de l’origine ATU nominative) du déficit Phenylbutyrate de Na Orphan Europe 250 - 600Hyperammoniémie ® Cp 500 mgPO (Ammonaps )mg/kg/j primitive  Convulsions Pyridoxine, B6 ® 50 -100pyridoxino- (Bécilan )DB PHARMAAmp 5 ml = 250 mgIM, IV mg/j dépendantes Riboflavine, B2Acidurie glutarique, ® (Béflavine )Roche NicolasCp 10 mgPO 20- 40 mg/jdéficitβ-oxydation  desacides gras Thiamine, B1Leucinose, ® Cp 250 mgPO (Bénerva )Roche Nicolas10 -50 mg/jhyperlactacidémie Amp 1 ml =100 mgIM  (PDH) *Attention : la posologie des vitamines est en mg/jour, indépendamment du poids du patient.

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Services et cliniciens référents Région Centre Docteur F. LABARTHE Docteur F. MAILLOT Service de Pédiatrie R – Hôpital Clocheville Service de Médecine Interne A – B1A Boulevard Béranger Hôpital Bretonneau – Boulevard Tonnellé 37044 TOURS Cedex 37044 TOURS Cedex Tel: [phone] (standard) Tel: [phone] (standard) Région Grand Ouest Professeur J. Berthelot Professeur Loïc de Parscau Service de Génétique Département de Pédiatrie et Génétique Médicales CHU d’Angers CHU Morvan 4, Rue Larrey 5, Avenue Foch 49033 Angers Cedex 01 29609 Brest Cedex Tel: [phone] (standard) Tel: [phone] (standard) Région Parisienne Professeur J.M. Saudubray Dr H. Ogier de Baulny Métabolisme, Génétique et Neurologie Service de Neurologie et Maladies Métaboliques Hôpital Necker Hôpital Robert Debré 149-151 Rue de Sèvrse 48, Boulevard Serurier 75743 PARIS CEDEX 15 75019 PARIS Tel: [phone] (standard) Tel: [phone] (standard) Autre Région Docteur Nathalie GUFFON Hôpitaux de Lyon Service de Maladies Métaboliques CHU E. Herriot 5, Place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 3 Tel: [phone]

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