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Modèles pour l'estimation de l'incidence de l'infection par le VIH en France à partir des données de surveillance VIH et SIDA

De
215 pages
Sous la direction de Ahmadou Alioum
Thèse soutenue le 09 décembre 2009: Bordeaux 2
L'incidence de l'infection par le VIH, définie comme le nombre de sujets nouvellement infectés par le VIH au cours du temps, est le seul indicateur permettant réellement d'appréhender la dynamique de l'épidémie du VIH/SIDA. Sa connaissance permet de prévoir les conséquences démographiques de l'épidémie et les besoins futurs de prise en charge, mais également d'évaluer l'efficacité des programmes de prévention. Jusqu'à très récemment, l'idée de base pour estimer l'incidence de l'infection par le VIH a été d'utiliser la méthode de rétro-calcul à partir des données de l'incidence du SIDA et de la connaissance de la distribution de la durée d'incubation du SIDA. L'avènement, à partir de 1996, de nouvelles combinaisons thérapeutiques très efficaces contre le VIH a contribué à modifier la durée d'incubation du SIDA et, par conséquent, à augmenter la difficulté d'utilisation de la méthode de rétro-calcul sous sa forme classique. Plus récemment, l'idée d'intégrer des informations sur les dates de diagnostic VIH a permis d'améliorer la précision des estimations. La plupart des pays occidentaux ont mis en place depuis quelques années un système de surveillance de l'infection à VIH. En France, la notification obligatoire des nouveaux diagnostics d'infection VIH, couplée à la surveillance virologique permettant de distinguer les contaminations récentes des plus anciennes a été mise en place en mars 2003. L'objectif de ce travail de thèse est de développer de nouvelles méthodes d'estimation de l'incidence de l'infection par le VIH capables de combiner les données de surveillance des diagnostics VIH et SIDA et d'utiliser les marqueurs sérologiques recueillis dans la surveillance virologique dans le but de mieux saisir l'évolution de l'épidémie dans les périodes les plus récentes.
-Modèles multi-états
-Rétro-calcul
-Processus de Markov
-Vraisemblance pénalisée
-Incidence du VIH
-Données longitudinales
-Surveillance
The knowledge of the dynamics of the HIV/AIDS epidemic is crucial for planning current and future health care needs. The HIV incidence, i.e. the number of new HIV infections over time, determines the trajectory and the extent of the epidemic but is difficult to measure. The backcalculation method has been widely developed and used to estimate the past pattern of HIV infections and to project future incidence of AIDS from information on the incubation period distribution and AIDS incidence data. In recent years the incubation period from HIV infection to AIDS has changed dramatically due to increased use of antiretroviral therapy, which lengthens the time from HIV infection to the development of AIDS. Therefore, it has become more difficult to use AIDS diagnosis as the basis for back-calculation. More recently, the idea of integrating information on the dates of HIV diagnosis has improved the precision of estimates. In recent years, most western countries have set up a system for monitoring HIV infection. In France, the mandatory reporting of newly diagnosed HIV infection, coupled with virological surveillance to distinguish recent infections from older, was introduced in March 2003. The goal of this PhD thesis is to develop new methods for estimating the HIV incidence able to combine data from monitoring HIV and AIDS diagnoses and use of serologic markers collected in the virological surveillance in order to better understand the evolution of the epidemic in the most recent periods.
-Multi-state models
-Backcalculation
-Markov process
-Penalized likelihood
-HIV incidence
-Longitudinal data
-Surveillance
Source: http://www.theses.fr/2009BOR21653/document
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Universit´e Victor Segalen Bordeaux 2
oAnn´ee 2009 Th`ese n 1653
THESE
pour le
DOCTORAT DE L’UNIVERSITE BORDEAUX 2
Mention : Sciences, Technologies, Sant´e
Option : Epid´emiologie et Sant´e Publique
Pr´esent´ee et soutenue publiquement
Le 9 d´ecembre 2009
Par
Cecile Sommen
N´e le 14 avril 1982 `a Nancy
Mod`eles pour l’estimation de l’incidence de l’infection par le
VIH en France `a partir des donn´ees de surveillance VIH et
SIDA
Membres du jury
D. Costagliola Directrice de Recherche INSERM U943 Rapporteur
D. De Angelis Research Programme Leader MRC Cambridge Rapporteur
J-P. Daur`es Professeur Universit´e Montpellier I Examinateur
D. Commenges Directeur de Recherche INSERM U897 Examinateur
A. Alioum Professeur Universit´e Bordeaux 2 Directeur de th`eseA mes parentsRemerciements
A Dominique Costagliola
Vousm’avezfaitungrandhonneurenacceptantdejugercetravail.Votreexpertisedansl’´epid´e-
mie VIH/SIDA en France et l’int´erˆet que vous portez aux m´ethodes d’estimation de l’incidence
du VIH m’apporteront beaucoup. Je vous remercie sinc`erement d’avoir accept´e d’ˆetre la rappor-
trice de ma th`ese.
A Daniela De Angelis
Jesuistr`eshonor´eequevousayezaccept´edejugercetteth`ese.Votrevisionbay´esiennem’appor-
tera un nouvel ´eclairage sur mon travail. Merci d’avoir fait l’effort de lire ma th`ese en francai¸ s
et de rapporter mon travail.
A Jean-Pierre Daur`es
Je vous remercie d’avoir accept´e de participer `a mon jury de th`ese. Finalement, c’est en partie
graceˆ a`voussij’ensuisl`aaujourd’huipuisquevousm’avezdonn´emapremi`ere’vraie’exp´erience
en recherche statistique et surtout, vous m’avez donn´e le gouˆt de continuer. Votre pr´esence dans
mon jury est donc importante pour moi aussi pour cette raison.
A Daniel Commenges
Je vous remercie d’avoir partag´e vos connaissances avec moi, de vous ˆetre investi autant dans
mon travail de th`ese. Plus g´en´eralement, je vous remercie de la fa¸con dont vous g´erez l’´equipe
Biostatistique, qui a beaucoup contribu´e `a me sentir bien dans ce nouveau cadre.
A Alioum
Je tiens tout d’abord `a te remercier pour m’avoir pris sous ton aile durant ces trois derni`eres
ann´ees. Pour m’avoir soutenue dans mes choix professionnels. Cela a ´et´e un vrai plaisir de tra-
vailler avec toi. Tu as r´eussi a` me pousser a` l’autonomie sans pression tout en ´etant toujours0
pr´esent pour r´epondre a` mes questions avec une grande p´edagogie. Je souhaite que nous aurons
toujours l’occasion de travailler ensemble.
A l’´equipe biostatistique
Ce fut un plaisir de travailler avec vous. Je vous remercie de m’avoir accueillie...
A tous les isp´ediens avec qui j’ai eu l’occasion d’´echanger, mˆeme un simple sourire.
Aux r´esidents du bureau 45 (qui finalement ´etait ma r´esidence principale) : Linda, Julia,
Etienne, R´eza, Andrei et Yassin. J’ai beaucoup aim´e partag´e ce bureau avec vous.
A mes compagnons doctorants qui avez aiguaill´e ma vie bordelaise : Hapsa, Elise, Mina et
Marc-Arthur
A mes amis un peu d´elaiss´es que je vais bientotˆ retrouver a` Paris, en particulier : ML, Guil-
hem, Laure, Ciz et les autres.
A mes parents et mon fr`ere qui m’ont toujours soutenue, encourag´ee et qui ont permis ce
que je suis aujourd’hui.
Et bien suˆr a` Florent qui depuis plus de 3 ans me comble de son amour, de son soutien,
de son r´econfort, de sa patience et de sa pr´esence dans les meilleurs moments comme dans les
pires... Merci de partager tout cela moi.R´esum´e : L’incidence de l’infection par le VIH, d´efinie comme le nombre de sujets nouvellement infect´es
par le VIH au cours du temps, est le seul indicateur permettant r´eellement d’appr´ehender la dynamique
de l’´epid´emie du VIH/SIDA. Sa connaissance permet de pr´evoir les cons´equences d´emographiques de
l’´epid´emie et les besoins futurs de prise en charge, mais ´egalement d’´evaluer l’efficacit´e des programmes
de pr´evention. Jusqu’a` tr`es r´ecemment, l’id´ee de base pour estimer l’incidence de l’infection par le VIH
a ´et´e d’utiliser la m´ethode de r´etro-calcul `a partir des donn´ees de l’incidence du SIDA et de la connais-
sance de la distribution de la dur´ee d’incubation du SIDA. L’av`enement, `a partir de 1996, de nouvelles
combinaisons th´erapeutiques tr`es efficaces contre le VIH a contribu´e `a modifier la dur´ee d’incubation
du SIDA et, par cons´equent, `a augmenter la difficult´e d’utilisation de la m´ethode de r´etro-calcul sous
sa forme classique. Plus r´ecemment, l’id´ee d’int´egrer des informations sur les dates de diagnostic VIH a
permis d’am´eliorer la pr´ecision des estimations. La plupart des pays occidentaux ont mis en place depuis
quelques ann´ees un syst`eme de surveillance de l’infection `a VIH. En France, la notification obligatoire
des nouveaux diagnostics d’infection VIH, coupl´ee a` la surveillance virologique permettant de distinguer
les contaminations r´ecentes des plus anciennes a ´et´e mise en place en mars 2003. L’objectif de ce travail
de th`ese est de d´evelopper de nouvelles m´ethodes d’estimation de l’incidence de l’infection par le VIH
capables de combiner les donn´ees de surveillance des diagnostics VIH et SIDA et d’utiliser les marqueurs
s´erologiques recueillis dans la surveillance virologiquedans le butde mieuxsaisirl’´evolutionde l’´epid´emie
dans les p´eriodes les plus r´ecentes.
Mots cl´es : Mod`eles multi-´etats, R´etro-calcul, Processus de Markov, Vraisemblance p´enalis´ee, Incidence
du VIH, Donn´ees longitudinales, Surveillance
Abstract:TheknowledgeofthedynamicsoftheHIV/AIDSepidemiciscrucialforplanningcurrentand
future health care needs. The HIV incidence, i.e. the number of new HIV infections over time, determines
the trajectory and the extent of the epidemic but is difficult to measure. The backcalculation method
has been widely developed and used to estimate the past pattern of HIV infections and to project future
incidence of AIDS from information on the incubation period distribution and AIDS incidence data. In
recentyearstheincubationperiodfromHIVinfectiontoAIDShaschangeddramaticallyduetoincreased
use of antiretroviral therapy, which lengthens the time from HIV infection to the development of AIDS.
Therefore, it has become more difficult to use AIDS diagnosis as the basis for back-calculation. More
recently, the idea of integrating information on the dates of HIV diagnosis has improved the precision of
estimates. In recent years, most western countries have set up a system for monitoring HIV infection. In
France, the mandatory reporting of newly diagnosed HIV infection, coupled with virological surveillance
to distinguish recent infections from older, was introduced in March 2003. The goal of this PhD thesis is
to develop new methods for estimating the HIV incidence able to combine data from monitoring HIV and
AIDS diagnoses and use of serologic markers collected in the virological surveillance in order to better
understand the evolution of the epidemic in the most recent periods.
Key words : Multi-state models, Backcalculation, Markov process, Penalized likelihood, HIV incidence,
Longitudinal data, Surveillance
Laboratoire :
Centre de Recherche Epid´emiologie et Biostatistique, Inserm U897
Universit´e Victor Segalen Bordeaux 2
146, rue L´eo Saignat 33076 Bordeaux CedexTable des mati`eres
Introduction 7
0.1 M´ethodes d’estimation de l’incidence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
0.1.1 Estimation directe : suivi de cohorte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
0.1.2 M´ethodes d’estimations indirectes `a partir de donn´ees de pr´evalence . . . 8
0.1.3 M´ethodes d’estimations indirectes a` partir des donn´ees de cas de SIDA . 9
0.1.4 M´ethodes d’estimations a` partir des tests d’infections r´ecentes bas´es sur
des marqueurs s´erologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
0.2 Les syst`emes de surveillance SIDA et VIH en France . . . . . . . . . . . . . . . . 11
0.3 Plan du m´emoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1 Analyse de survie et mod`eles multi-´etats 15
1.1 G´en´eralit´es sur l’analyse des donn´ees de survie : d´efinitions et notations . . . . . 15
1.1.1 D´efinition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.1.2 Fonctions associ´ees aux distributions de survie . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.1.3 Donn´ees incompl`etes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.1.4 Estimation de la fonction de survie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.2 G´en´eralisation aux mod`eles multi-´etats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.2.1 Les risques comp´etitifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.2.2 Le mod`ele `a ´etats progressifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.2.3 Le mod`ele illness-death . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.3 Le processus Markovien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.3.1 D´efinitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.3.2 Homog´en´eit´e et temps de s´ejour dans un ´etat . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.4 Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
1.4.1 Dur´ee d’induction maximale et taux de diagnostics . . . . . . . . . . . . . 25Table des mati`eres 4
1.4.2 Estimationdeladur´eed’incubationchezlespatientstrait´esparbi-th´erapie
ou tri-th´erapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2 La m´ethode du r´etro-calcul : ´etat de l’art 31
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.2 La r´esolution de l’´equation de d´econvolution : la d´econvolution statistique . . . . 33
2.2.1 Analyse en temps discret . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.2.2 Formulation g´en´erale et estimation par maximum de vraisemblance . . . . 35
2.2.3 Discussion sur l’hypoth`ese de Poisson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.3 La dur´ee d’incubation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.3.1 M´ethodes d’estimation de la distribution de la dur´ee d’incubation . . . . 39
2.3.2 La non-stationnarit´e de la dur´ee d’incubation . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.3.2.1 Prise en compte du traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.3.2.2 Prise en compte des changements de d´efinition du SIDA . . . . 43
2.3.2.3 Prise en compte de la covariable ageˆ . . . . . . . . . . . . . . . . 45
2.3.3 L’incertitude li´ee `a la distribution de la dur´ee d’incubation . . . . . . . . 46
2.4 Exhaustivit´e des nombres de diagnostics SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.4.1 Les d´elais de report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.4.2 La sous-d´eclaration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
2.4.3 La mortalit´e pr´e-SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
2.5 Les mod`eles pour la courbe d’infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
2.5.1 Les mod`eles fortement param´etriques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
2.5.2 Les mod`eles faiblement param´etriques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.5.3 Les splines et les m´ethodes de lissage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
2.6 Les extensions du r´etro-calcul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
2.6.1 Prise en compte des diagnostics VIH des cas de SIDA : les premiers mod`eles 55
2.6.2 Prise en compte des donn´ees de VIH qui n’ayant pas ´evolu´e vers le stade
SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2.6.3 L’int´erˆet des mod`eles multi-´etats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
2.7 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3 Approche multi-´etats 65
3.1 Le mod`ele de Markov multi-´etat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.1.1 Description du mod`ele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Table des mati`eres 5
3.1.2 Vraisemblance du mod`ele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.1.3 Vraisemblance p´enalis´ee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
3.1.4 Ajustement du mod`ele aux donn´ees et pr´ediction . . . . . . . . . . . . . . 75
3.2 Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.2.1 Donn´ees . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.2.2 Hypoth`eses du mod`ele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.2.3 Incertitudes du mod`ele et de l’´echantillonnage . . . . . . . . . . . . . . . . 80
3.2.4 R´esultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
3.2.4.1 Groupe des homo/bisexuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
3.2.4.2 Groupe des h´et´erosexuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
3.2.4.3 Groupe des toxicomanes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
3.3 Capacit´e du mod`ele a` reconstruire la courbe d’infection . . . . . . . . . . . . . . 99
3.3.1 Principe de la simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
3.3.2 R´esultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
3.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
4 Etat de l’art des TIR 105
4.1 Principes et historique des TIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
4.2 Estimation de l’incidence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
4.3 Limites de ces m´ethodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
4.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
5 Estimation de la distribution des temps d’infection 115
5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
5.2 Mod´elisation de l’´evolution des marqueurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
5.2.1 M´ethodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
5.2.1.1 Sp´ecification du mod`ele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
5.2.1.2 Ecriture de la vraisemblance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
5.2.1.3 Estimation de la distribution a posteriori des temps d’infection . 120
5.2.2 Application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
5.2.2.1 Description des donn´ees de la cohorte PRIMO-ANRS C06 . . . 121
5.2.2.2 Estimation des param`etres du mod`ele . . . . . . . . . . . . . . . 122
5.2.2.3 Validation du mod`ele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
5.3 M´ethode d’estimation de l’incidence de l’infection a` VIH . . . . . . . . . . . . . . 127