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Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 104 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 2 Mo |
Extrait
AVERTISSEMENT
Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le
jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la
communauté universitaire élargie.
Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci
implique une obligation de citation et de référencement lors
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http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm
FACULTE DES SCIENCES & TECHNIQUES
U.F.R. Sciences & Techniques de la Matière et des Procédés
Ecole Doctorale EMMA
Département de Formation Doctorale STMP
THESE
Présentée pour l'obtention du titre de
Docteur de l'Université Henri Poincaré, Nancy I
En Physique et Chimie de la Matière et des Matériaux
Par
Bertrand FOURNIER
TITRE
Modélisation des propriétés électrostatiques des complexes
macromoléculaires à partir des données de diffraction
des rayons X à très haute résolution
Soutenance publique prévue le 6 Juillet 2010
Membres de Jury :
mePrésidente : M Anne RENAULT Directeur de Recherche, Université de Rennes I.
r
Rapporteurs : M Gérard BRICOGNE Directeur de Global Phasing Ltd, Cambridge, G-B &
Membre correspondant à l’Académie des Sciences.
rM Marc SCHILTZ Professeur, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne,
Suisse.
meExaminateurs : M Sine LARSEN Professeur, University of Copenhagen & Présidente de
l’IUCr.
r
M Bertrand BERCHE Professeur, U.H.P., Nancy I.
rM Christian JELSCH Chargé de Recherche, U.H.P., Nancy, Directeur de Thèse.
rM Claude LECOMTE Professeur, U.H.P., Nancy I.
rInvité : M Benoît GUILLOT Maître de conférences, U.H.P., Nancy I.
Laboratoire de Cristallographie, Résonance Magnétique et Modélisations
UMR CNRS 7036, Faculté des Sciences et Techniques - 54506 Vandoeuvre-lès-Nancy Remerciements
Ce travail de recherche a été réalisé au laboratoire de Cristallographie, Résonance
Magnétique et Modélisations (CRM²) (UMR-CNRS 7036) de la Faculté des Sciences et
Techniques de l’université Henri Poincaré, Nancy I.
Je voudrais adresser mes remerciements à Monsieur Claude LECOMTE (Professeur)
pour m'avoir accueilli au laboratoire et pour le soutien qu’il m’a apporté.
Je tiens à remercier également Monsieur Christian JELSCH (Chargé de recherche au
CNRS), ainsi que Monsieur Benoît GUILLOT (Maître de conférences) pour avoir encadré
mon travail de doctorat et m’avoir donné l’opportunité de découvrir la cristallographie.
J'exprime toute ma reconnaissance aux membres du jury :
A Messieurs Gérard BRICOGNE et Marc SHILTZ qui m'ont fait l'honneur de juger ce
travail, qu’ils trouvent ici l’expression de mes sincères remerciements.
Je tiens également à remercier Madame Anne RENAULT (Professeur) de l’Institut de
Physiques de Rennes pour avoir présidé mon jury de soutenance de thèse, mais aussi Madame
Sine LARSEN (Professeur) du département de chimie de l’université de Copenhague et
Monsieur Bertrand BERCHE (Professeur) de l’IJL de Nancy pour avoir accepté le rôle
d’examinateur.
Je tiens à exprimer toute ma reconnaissance à Messieurs El-Eulmi BENDEIF (Maître
de conférences) et Enrique ESPINOSA (Professeur) pour leur soutien et leur disponibilité
sans faille durant ma thèse.
Que Messieurs Sébastien LEBEGUE (Chargé de recherche au CNRS), Slimane
DAHAOUI (Maître de conférences), Claude DIDIERJEAN (Maître de conférences), Janos
ANGYAN (Directeur de recherche au CNRS) et Emmanuel AUBERT (Maître de conférences),
ainsi que Madame Virginie PICHON-PESME (Maître de conférences) trouvent ici toute ma
gratitude pour nos discussions enrichissantes et leurs conseils fructueux.
J’exprime toute ma reconnaissance à Monsieur Alberto PODJARNY (Professeur à
l’IGBMC de Strasbourg) pour son aide dans l’étude du fidarestat et des complexes aldo-keto
reductase – inhibiteurs.
Je souhaite également remercie Monsieur Angelo GAVEZZOTTI (Professeur au
DCSSI de Milan) et Madame Nouzha BOUHMAIDA (Maître de conférences au LSM de
Marrakech) pour nos échanges concernant le calcul des énergies d’interaction
intermoléculaire. Je tiens à remercier tout le personnel du laboratoire qui m’a apporté son aide tout au
long de ces années de thèse. Que Messieurs Emmanuel WENGER et Abdelatif DOUDOUH
soient remerciés pour l’assistance technique qui m’ont apporté dans l’étude du fidarestat.
Je n'oublierai pas mes camarades de bureau qui ont su créer une très bonne ambiance
de travail : Maxime, Isabella, Nawel, Mariya, Adellatif, Sophie, William, Elena, Ru-Fen et
Slawomir, mais aussi l’ensemble des membres du laboratoire.
Je tiens à saluer également mes camarades de sport, notamment Fabrice et Romain, qui
m’ont fait partager leur passion avec simplicité et ouverture d’esprit.
Je remercie chaleureusement ma famille, ma soeur et en particulier mes parents pour
leur soutien tout au long de mes études supérieures et leurs encouragements.
Pour finir, je tiens à dédier ce travail à ma grand-mère Gilberte qui a toujours cru en
moi, ainsi qu’à mon neveu Baptiste qui nous a quitté trop tôt.
SOMMAIRE
Introduction 1
I. La diffraction des rayons X, Techniques & Méthodes 9
I.1. La diffraction des rayons X 11
I.1.1. Pourquoi la diffraction des rayons X ? 11
I.1.2. La clé de la diffraction des rayons X sur un monocristal 11
I.1.3. Facteur d’agitation thermique ou de Debye-Waller 13
I.2. L’affinement cristallographique et les différents modèles 16
couramment utilisés
I.2.1. Qu’est-ce qu’un affinement cristallographique 16
I.2.2. Les modèles de distribution de charges 17
I.2.3. Stratégies d’affinement cristallographique 24
I.2.4. Critères de validation des affinements cristallographiques 33
II. Caractérisation de la distribution de charges d’un composé 43
et propriétés électrostatiques dérivées
II.1. Propriétés électrostatiques 46
II.1.1. Le potentiel électrostatique 46
II.1.2. Le Laplacien de densité électronique 48
II.1.3. L’analyse topologique de la distribution de charges 49
II.2. Energies d’interaction intermoléculaire 55
II.2.1. Expression de l’énergie d’interaction totale entre deux composés 55
II.2.2. Calcul des énergies d’interaction électrostatique 60
II.2.3. La banque de paramètres multipolaires, ELMAM 85 III. Etude de la densité de charges du fidarestat, 91
un inhibiteur de l’aldose réductase humaine
III.1. Introduction 93
III.2. Matériels et méthodes 95
III.2.1. Cristallisation 95
III.2.2. Collecte des données 95
III.2.3. Réduction des données 96
III.2.4. Affinement du modèle IAM 97
III.2.5. Affinement multipolaire 97
III.2.6. Stratégie d’affinement 97
III.3. Densité électronique du fidarestat 100
III.3.1. Affinement cristallographique 100
III.3.2. Structure et empilement cristallins 100
III.3.3. Densité électronique de déformation 105
III.3.4. Topologie des liaisons covalentes 107
III.3.5. Charges atomiques nettes 109
III.4. Propriétés électrostatiques du fidarestat 111
III.4.1. Potentiel électrostatique du fidarestat 111
III.4.2. Topologie des liaisons hydrogène H…O 112
III.4.3. Les liaisons hydrogène π...H—X 113
III.4.4. L’empilement cristallin et les énergies 117
d’interaction électrostatique
III.5. Conclusion 119
IV. Estimation de l’incertitude statistique des énergies 125
d’interaction électrostatique au sein
des systèmes macromoléculaires
IV.1. Motivations et objectifs 127
IV.2. Matériels et méthodes 132
IV.2.1. Outils d’affinement cristallographique 133
IV.2.2. Outils d’analyse statistique 136
IV.2.3. Fonction de perturbation 140
IV.3. Etude préliminaire 143
IV.3.1. Présentation du complexe aldose rédu