RGS4, CD95L and B7H3 [Elektronische Ressource] : targeting evasive resistance and the immune privilege of glioblastoma / presented by Philipp-Niclas Pfenning

Pfenning

Sujets

• Biologie

Informations

• Publié par: ruprecht-karls-universitat_heidelberg
• Publié le: 01 janvier 2011
• Nombre de lectures: 32
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 3 Mo

Extrait

 
DISSERTATION 
 
 
 
RGS4, CD95L and B7H3: Targeting evasive resistance 
and the immune privilege of glioblastoma 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Philipp‐Niclas Pfenning 
2011 
 
 
 
DISSERTATION 
submitted to the 
Combined Faculties for the Natural Sciences and for Mathematics 
of the Ruperto‐Carola University of Heidelberg, Germany 
for the degree of 
Doctor of Natural Sciences 
 
 
 
 
presented by 
Diplom‐Biologe Philipp‐Niclas Pfenning 
born in Heidelberg, Germany 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oral Examination: 06.05.2011 
 
 
 
RGS4, CD95L and B7H3: Targeting evasive resistance 
and the immune privilege of glioblastoma 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Referees:     Prof. Dr. Hilmar Bading  
                      Prof. Dr. Wolfgang Wick 
 
 
 
 
 
 
Dedicated to my wife 
 
 
                                                     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acknowledgements  
I wish to express my deepest gratitude to my thesis supervisor Prof. Dr. Wolfgang Wick for his 
constant support and encouragement, his confidence and dynamism as well as for the excellent 
working conditions. 
I am thankful to Prof. Dr. Hilmar Bading for examination and for evaluation of my thesis, to PD Dr. 
Karin Müller‐Decker and Dr. Marius Lemberg for examination and to Prof. Dr. Andreas von Deimling 
for being a member of my PhD Thesis Advisory Committee. 
My sincere thanks go to Dr. Markus Weiler for introducing me to the exciting field of glioma research 
and for his supervision and scientific support. I would also like to thank Dr. Dieter Lemke for sharing 
the project and for his precious ideas. Furthermore, I appreciate the additional tutorship of Prof. Dr. 
Michael Platten and his ideas and suggestions.  
I am very grateful to all my collaboration partners at the German Cancer Research Center, at the 
University  Hospital  Heidelberg  and  at  Apogenix  GmbH  for  their  valuable  support  and  fruitful 
contributions to the different projects of my thesis.  
Special thanks go to Ulli Litzenburger for scientific and also not so scientific discussions as well as the 
fun we had during the time we spent together in the lab and in the ‘outside world’.  
I would like to thank all present and former lab members of the ‘G370 and G160’ for the good 
working atmosphere, for scientific and practical support and all the things that would take up too 
much space to be mentioned here. Special thanks in this regard to Jonas Blaes for being such a great 
office mate. My thanks also go to Dr. Regine Garcia‐Boy for critical reading of the manuscript.  
Further, I would like to thank my family and friends for encouragement throughout my PhD thesis. 
Finally, I am deeply grateful to my beloved wife Katja for cheering me up over and over again and for 
being the most supportive person in my life.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Summary 
Glioblastoma are the most common primary brain tumors in adults with a median survival of one 
year even with multimodal therapy including surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy. 
Important hallmarks of these tumors are vascular proliferation, diffuse invasion of tumor cells 
into the surrounding brain tissue and effective suppression of the immune system. The efficacy of 
resection and current radiochemotherapy treatment regimens are therefore extremely limited. 
Both the genesis and development as well as the progression of malignant gliomas are highly 
dependent  on  angiogenic  processes,  the  formation  of  new  blood  vessels  from  pre‐existing 
vessels. Current treatment strategies tested in clinical trials targeting tumor angiogenesis have so 
far not been proven to increase survival of the patients. In addition to the insufficiency of clinical 
trials done, this has been attributed to several potent evasion strategies occurring at disease 
progression and recurrence, including increasing infiltrative tumor growth, commonly referred to 
as  ‘evasive  resistance’.  These  invasive  growth  patterns  occur  in  addition  as  responses  to 
radiotherapy and essentially trigger disease progression and have a strong influence on patients’ 
survival.   
Parts of the work presented here address the challenge of targeting the evasive resistance in 
glioblastoma  in  order  to  develop  novel  treatment  strategies  for  a  clinical  application  which 
combine anti‐angiogenic with radio‐enhanced anti‐invasive modalities. Several strategies, focusing 
on different molecular targets, were undertaken: (1) Activation of the PI3K/AKT/mTOR signaling 
pathway is relatively common in human glioblastoma and is associated with poor survival. A 
clinically  relevant  radiation‐enhanced  inhibition  of  this&