Surveillance continue des EIG au cours d’essais thérapeutiques

Juliette Djadi-Prat

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Extrait

Évaluation et comparaison

des règles de décision d’arrêt précoce

pour survenue d’EIG

dans les essais cliniques
Juliette Djadi-Prat, Yann De Rycke
Unité de biostatistique du Dr. B. Asselain
Institut Curie

26 rue d’Ulm
75248 Paris Cedex 05ƒ
ƒ
Monitoring des EIG
• EIG : événements indésirables graves (critère binaire, survenue précoce)

• Décision par le Comité de surveillance de l’essai clinique :

—Sans outil statistique spécifique
—Outils statistiques utilisés :
Méthodes existantes ad aptées à la toxicité et aux essais de phase III
Nouvelles méthodes dédiées
• Analyse séquentielle, indépendamment du critère de jugement principal
→Inflation du risque de conclure à tort à une toxicité excessive (α)
→Difficulté logistique


2 - Monitoring des EIG - JDP - 26/05/2010z
z
Æ
z
Caractéristiques des méthodes étudiées
Visent à contrôler le risque de première espèce consenti pour le
suivi des EIG (qui peut être différent de celui consenti pour le critère de
jugement principal).
Utilisent uniquement une frontière haute (traduisant des EIG trop
fréquents), et pas de frontière basse (qui traduirait des EIG qui ne
seraient pas trop fréquents).
Le nombre maximal de sujets inclus N dans l’essai est toujours
max
déterminé à partir du critère de jugement principal
la puissance peut être insuffisante en fin d’essai pour conclure.
3 - Monitoring des EIG - JDP - 26/05/2010ƒ
ƒ
ƒ
Æ
ƒ
Comparaison de méthodes fréquentistes
•Méthodes classiques :
— Développées pour l’évaluation de l’efficacité.

— Adaptées secondairement à ce type de surveillance.

Méthode de Wald adaptée aux EIGFleming adaptée aux EIG (2, 3, 4 et 5 étapes)
•Nouvelles approches :
— Pour les EIG, les cliniciens préfèrent un suivi continu des EIG, pour
lesquels certaines méthodes plus flexibles peuvent être envisagées.

Méthode de Goldman
Méthode de Kramar (fonction de dépense du risque α)
Comparaison par simulations
4 - Monitoring des EIG - JDP - 26/05/2010Æ
Æ
Analyses intermédiaires
Hypothèses de test (tests unilatéraux)
Avec :
: p ≤ p
0
H
0
p : proportion théorique d’EIG
p : proportion maximale d'EIG considérée acceptable
: p > p
0

0
H
1

On choisit une valeur particulière p pour l’hypothèse alternative (proportion
1
d’EIG considérée comme inacceptable)

Nécessaire pour l’utilisation de certaines méthodes
Nécessaire pour les calculs de puissance
5 - Monitoring des EIG - JDP - 26/05/2010Principes
•Méthodes classiques (Wald, Fleming)
—Les analyses sont réalisées en fonction du nombre de sujets inclus (n)
—La décision d’interruption est basée sur le nombre d’EIG (k) :

chaque méthode permet de calculer, en fonction du nombre de sujets inclus, un

nombre K d’EIG seuil considéré comme excessif.
n


•Méthodes dédiées (Goldman, Kramar)
—Les analyses sont réalisées en fonction du nombre d’EIG (k)
—La décision d’interruption est basée sur le nombre de sujets inclus (n) :

chaque méthode permet de calculer, en fonction du nombre d’EIG, un nombre

de sujets inclus N en dessous duquel les EIG sont considérés comme trop
k
fréquent.

6 - Monitoring des EIG - JDP - 26/05/2010z
Î
z
z
z
z
Configurations étudiées
•Pour chaque combinaison de :
N = 25, 60, 140, 200
max
p = 0.03, 0.05, 0.10, 0.20
0
p = p +0.15
1 0
•Pour l’application des méthodes :
3 couples (α, β)=(0.05, 0.20) (0.10, 0.20) (0.20,0.10)
Fleming à 2, 3, 4, 5 étapes équidistantes, la dernière étant réalisée à la fin de
l’essai
Kramar: γ= -4, 1, 4
Au total : 16 types d’essai × 3 paramètres de test × 7 méthodes
7 - Monitoring des EIG - JDP - 26/05/2010RésultatsMéthode de Goldman
• Temps de calcul très longs
• En pratique, ces règles de décision n’ont pu être calculées et

appliquées que pour les configurations où N =25, et où p n’est pas
max 0

trop élevé.

• Pour ces configurations particulières, on observe:
—α équivalent au risque α calculé lors du choix de la règle de
simul calc
décision


—ββ calculé l
simul calc
décision


9 - Monitoring des EIG - JDP - 26/05/2010Pour l’ensemble des méthodes
ère
• Tendance à la sous-estimation du risque de 1 espèce


•La puissance 1-β est insuffisante quand
simul
— N est faible
max

— p est faible
0


• À l’inverse, pour des grands effectifs, toutes les méthodes sont surpuissantes

10 - Monitoring des EIG - JDP - 26/05/2010