Synthèse et réactivité de plates-formes bis-hétérocycliques : Application à la préparation de peptidomimétiques, Peptidomimetics Based on Sugar Scaffolds

Issa Samb

Description

Sous la direction de Yves Chapleur
Thèse soutenue le 03 février 2009: Nancy 1
Ce travail est une contribution à la synthèse de nouvelles plates-formes bishétérocycliques à base de glucide et d’hétérocycles azotés et à l’étude de leur fonctionnalisation en vue d’accéder à des peptidomimétiques. En partant d’un céto-sucre a,ß-insaturé, il est possible d’accéder rapidement à des plates-formes présentant des hétérocycles de type pyrazole et pyrimidine fusionnés à un pyranose. Dans un premier temps, nous avons présenté l’étude de la réactivité de la plate-forme pyrazolopyranoside qui nous a amené à proposer une nouvelle voie d’accès à une série de pyrazoles chiraux hautement fonctionnalisés. Une seconde partie de notre travail consiste en la fonctionnalisation de la plate-forme SMe-pyrimidino-pyranoside par réactions de couplages pallado-catalysées de type Suzuki et Stille sur la partie hétérocycle pyrimidine. La fonctionnalisation de la partie pyranose a été étudiée par coupure du benzylidène suivie de l’alkylation régiosélective de l’alcool en position 4 ou 6. Enfin, cette plate-forme SMepyrimidino-pyranoside présente trois points d’introduction de diversité moléculaire et apparaît comme un outil intéressant pour la construction de peptidomimétiques. Un exemple de son utilisation pour la synthèse de mimes moléculaires du tripeptide RGD a été developpé.
-bis-hétérocycle pyranoside peptidomimétiques
The objective of this work consists in constructing new bicyclic carbohydrate based scaffolds and studying their potential functionalization for peptidomimetic design. Starting from a a,ß-unsaturated sugar-ketone, we describe a rapid access to pyrazolo-pyranoside and pyrimidino-pyranoside compounds. Firstly, we present the functionalization of the pyrazolo-pyranoside platform which under acidic condition, undergo pyranoside ring-opening generating highly functionalized optically pure pyrazoles. Secondly part, the platform SMe-pyrimidino-pyranoside was functionalized by pallado-catalyzed cross-coupling reactions (Suzuki and Stille) on the pyrimidine ring. The functionalization of the pyranose system was carried out by regioselective alkylation. Finally, we use the SMe-pyrimidino-pyranoside platform for the construction of peptidomimetics of the RGD tripeptide.
Source: http://www.theses.fr/2009NAN10010/document

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 344
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

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FACULTE DES SCIENCES
U.F.R. S.T.M.P.
Ecole Doctorale S.E.S.A.M.E.S
DFD : Chimie et Physicochimie
Moléculaires et Théorique

THESE

Présentée pour l’obtention du titre de

Docteur de l’Université Henri Poincaré, Nancy-Université
en Chimie et Physicochimie Moléculaires

par
Issa SAMB

Synthèse et Réactivité de Plates-formes Bis-Hétérocycliques :
Application à la Préparation de Peptidomimétiques

Soutenue publiquement le 03 Février 2009 devant la commission d’examen

Rapporteurs : Pr. Jean-Jacques Bourguignon, Université Louis Pasteur, Strasbourg
Pr. Jean-Marc Valery, Université Pierre Marie Curie, Paris VI

Pr. Gilbert Kirsch, Université Paul Verlaine, Metz Examinateurs :
Dr. Régis Vanderesse, ENSIC-INPL, Nancy-Université
Dr. Yves Chapleur, Université Henri Poincaré, Nancy 1 (Directeur de
Thèse)
Dr. Nadia Pellegrini-Moïse, Université Henri Poincaré, Nancy-
Université


Groupe S.U.C.R.E.S., U.M.R. CNRS-UHP 7565
Faculté des Sciences et Techniques, Université Henri Poincaré Nancy-Université
BP 239, F-54506 Vandœuvre-lès-Nancy






A ma mère



A mon père



A mes frères et sœurs



A mes oncles Adama Dieng et Papa Ndiaye



A ma famille



A mes amis



En témoignage d’affection et de reconnaissance Ce travail a été réalisé au laboratoire SRSMC (Structure et Réactivité de Systèmes
Moléculaires Complexes), UMR CNRS-UHP 7565, au sein du groupe SUCRES, dirigé par
Monsieur le Directeur de Recherche Yves CHapleur.

Je voudrais tout d’abord adresser mes plus sincères remerciements à Monsieur Yves
Chapleur, pour m’avoir accueilli au sein de son laboratoire et mis tout en œuvre pour la
réussite de mes travaux de recherche.

J’exprime toute ma gratitude à Madame Nadia Pellegrini-Moїse, Maître de
conférences, qui m’a guidé et encouragé tout au long de cette thèse. Je lui exprime ma
profonde reconnaissance pour son aide quotidienne, sa grande disponibilité, sa rigueur
scientifique, la confiance et la sympathie qu’elle m’a manifestées dès le premier jour. Je la
remercie aussi pour l’attention toute particulière dont elle a fait preuve à mon égard au cours
de la rédaction de cette thèse.
Je remercie très sincèrement Monsieur le Professeur Jean-Jacques Bourguignon, de
l’Université Louis Pasteur de Strasbourg et Monsieur le Professeur Jean-Marc Valery de
l’Université Pierre Marie de Paris VI, pour l’honneur qu’ils me font en acceptant de juger ces
travaux et d’en être les rapporteurs.
Je remercie également Monsieur le Professeur Gilbert Kirsch de l’Université Paul
Verlaine de Metz et Monsieur le Docteur Régis Vanderesse de l’Ecole Nationale Supérieure
des Industries Chimiques de Nancy, pour l’intérêt qu’ils veulent bien accorder à cette thèse en
acceptant de juger ce travail.
J’adresse également mes plus sincères remerciements :
Au Dr. Sandrine Lamandé-Langle pour m’avoir aidé pour les corrections de la partie
expérimentale.
Aux Dr. Jean-Pierre Joly et Dr. Michel Boisbrun pour leurs conseils précieux et leur aide
considérable au moment de la correction finale.
Au Dr. Françoise Chrétien pour ses conseils avisés et sa disponibilité de tout instant. A Madame Brigitte Fernette pour la spectroscopie RMN, Madame Sandrine Adach et
Monsieur François Dupire pour la spectrométrie de Masse, à Madame Claire Habert et
Monsieur Francis Hoffmann.
J’adresse mes remerciements tout particuliers, avec toute mon affection et ma reconnaissance
à Monsieur Claude Mathieu et Madame Agnès Petitjean pour leur gentillesse et leur aide
technique.
Enfin je remercie tous mes collègues du laboratoire, grâce à qui ces travaux ont été effectués
dans d’excellentes conditions, Gildas Balou, Alexandre Novoa, Christine Vala, Stéphane
Salamone, Gérald Enderlin, Olivier Hernout, Manuel Andreini, Olivier Jackowski, Eva
Balentovả, Charlotte Collet et Céline Fournier. Abréviations
Ac : acétyl
Ac O : anhydride acétique 2
AcOH : acide acétique
AIBN : azobisisobutyronitrile
AL : acide de Lewis
APTS : acide para-toluènesulfonique
9-BBN : 9-borabicyclononane
BMS : diméthyle sulfure de bore
Bn : benzyl
BnNH : benzylamine 2
BnBr : bromure de benzyle
Boc : tert-butyloxycarbonyle
Boc O : dicarbonate tert-butyloxycarbonyle 2
Bop : benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate
Bu : butyl
BuLi : butyllithium
Cbz : benzyloxycarbonyle
CCM : chromatographie sur couche mince
DCC : dicyclohexylcarbodiimide
CuMeSaI : 3-méthyl salicylate de cuivre
CuTC : 2-thiophène carboxylate de cuivre
d : doublet
DCM : dichlorométhane
DEAD : diéthylazodicarboxylate
DMAP : 4-(diméthylamino)pyridine
DME : diméthoxyéthane
DMF : N,N-diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
Et : éthyl
EtOAc : acétate d’éthyle
Et N : triéthylamine 3
Et O : diéthyléther 2
EtOH : éthanol
éq. : équivalent
Fmoc : 9-fluorènylméthylènoxycarbonyle
1
H : proton
HMPT : hexaméthylphosphous triamide
HOBt : benzotriazole
IR : infrarouge
LDA : diisopropyle amidure de lithium
m : multiplet Me : méthyl
MeOH : méthanol
mol : mole (s)
mmol : millimoles
MOM : méthoxyméthyl
Ms : mésyl, méthanesulfonyl
MW : micro-ondes
NaOAc : acétate de sodium
NaOH : hydroxyde de sodium
NaOMe : méthanolate de sodium
NBS : N-bromosuccinimide
NMO : N-méthylmorpholine N-oxyde monhydrate
OBn : benzyloxy
Pd(OH) /C : hydroxyde de palladium sur Charbon 2
Pd dba : tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium(0) 2 3
Pf : point de fusion
Ph : phényl
Pht : phtalimide
PMB : para-methoxybenzyl
PPh : triphénylphosphine 3
Pd(PPh ) : tétrakis(triphénylphosphine) de palladium(0) 3 4
Pyr : pyridine
q : quadruplet
RMN : résonance magnétique nucléaire
R : rapport frontal f
s : singulet
t : triplet
TA : température ambiante
TBAI : iodure de tétrabutylammanium
TBAF : fluorure de tétrabutylammonium
TBDMS : tertiobutyl diméthylsilyle
tBuOK : tertiobutylate de potassium
tBu : tertiobutyl
TDAP : tris(diméthylamino)phosphine
TFA : acide trifluoracétique
TFP : trifurylphosphine
THF : tétrahydrofurane
TMS : triméthylsilyl
TMSOTf : triflate de triméthylsilane
Ts : tosyl, p-toluènesulfonyl
Tr : trityl SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE 1
PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE 5
I- Intérêt des peptidomimétiques 7
I.1- Introduction 7
I.2- Voies d’accès 7
I.2.1- Isostères de liaison peptidique 8
I.2.2- Analogues rigidifiés 8
II- Plates-formes osidiques monosaccharidiques 11
II.1- Introduction 11
II.2- Quelques exemples 11
III- Plates-formes bicycliques 17
III.1- Introduction 17
III.2- Utilisation dans la recherche de molécules actives 18
IV- Travaux antérieurs du groupe 24
IV.1- Introduction 24
IV.2- Travaux réalisés 24
V- Objectifs de nos travaux 29
SYNTHESE DE PLATES-FORMES ET ETUDE DE LEUR REACTIVITE 31
I- Préparation des plates-formes bis-hétérocycliques 33
I.1- Introduction 33
I.2- Bibliographie 33
I.2.1- Structures polycycliques comportant une unité saccharidique 33
I.2.2- Préparation de composés bicycliques à partir de cétosucres 35
I.3- Synthèse des plates-formes bis-hétérocycliques 37
II- Ré