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N° Ordre 252- 2009 Année 2009

THESE
Présentée devant
L’UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON 1
pour l’obtention du
DIPLOME DE DOCTORAT
(Arrêté du 7 août 2006)
Présentée et soutenue publiquement le 02 décembre 2009

par

Roudayna DIAB

VECTORISATION DES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
POUR LE TRAITEMENT DES METASTASES



Directeur de thèse : Pr. Hatem FESSI


JURY : M. FESSI Hatem, Directeur de thèse
M. OLIVIER Jean-Christophe, Rapporteur
M. KLEIN Jean-Paul, Examinateur
M. SKIBA Mohamed, Rapporteur
M. CHEVALIER Yves, Examinateur
M. MAINCENT Philipe, Examinateur
tel-00591984, version 1 - 10 May 2011


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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1



Président de l’Université M. le Professeur L. Collet
M. le Professeur J-F. Mornex Vice-président du Conseil Scientifique
M. le Professeur G. Annat Vice-président du Conseil d’Administration
M. le Professeur D. Simon Vice-président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire
M. G. Gay Secrétaire Général

COMPOSANTES SANTE



Faculté de Médecine Lyon Est – Claude Bernard Directeur : M. le Professeur J. Etienne
Faculté de Médecine Lyon Sud – Charles Mérieux Directeur : M. le Professeur F-N. Gilly
UFR d’Odontologie Directeur : M. le Professeur D. Bourgeois
Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Directeur : M. le Professeur F. Locher
Institut des Sciences et Techniques de Réadaptation Directeur : M. le Professeur Y. Matillon
Département de Formation et Centre de Recherche en Biologie Directeur : M. le Professeur P. Farge
Humaine




COMPOSANTES SCIENCES ET TECHNOLOGIE


Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. Le Professeur F. Gieres
UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives Directeur : M. C. Collignon
Observatoire de Lyon Directeur : M. B. Guiderdoni
Institut des Sciences et des Techniques de l’Ingénieur de Lyon Directeur : M. le Professeur J. Lieto
Institut Universitaire de Technologie A Directeur : M. le Professeur C. Coulet
Institut Universitaire de Technologie B Directeur : M. le Professeur R. Lamartine
Institut de Science Financière et d'Assurance Directeur : M. le Professeur J-C. Augros
Institut Universitaire de Formation des Maîtres Directeur : M R. Bernard


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Remerciements

Monsieur Hatem FESSI
Je tiens à vous exprimer ma gratitude de m’avoir accueillie dans votre équipe et confiée un
projet qui depuis me tient à cœur. Je vous suis reconnaissante de la liberté et la confiance
que vous m’avez accordée et les moyens que vous m’avez assurés pour mener d’une façon
autonome et idéale cette thèse.

Monsieur Yves CHEVALIER
Je vous remercie d’avoir accepté de siéger dans ce jury. Vos compétences en polymères et
votre disponibilité m’ont été précieuses pour l’élaboration des copolymères.

Monsieur Jean-Christophe OLIVIER
Vous avez accepté de juger ce travail de thèse. Trouvez ici le témoignage de ma plus
profonde gratitude.

Monsieur Jean-Paul KLEIN
Vous m’avez fait l’honneur de présider le jury. Soyez assuré de mon plus profond respect.

Monsieur Mohamed SKIBA
Vous avez accepté d’être rapporteur de ce travail. Trouvez ici l’expression de mes sincères
remerciements.

Monsieur Philipe MAINCENT
Je vous remercie d’avoir accepté de siéger dans ce jury. Soyez assuré de mon plus profond
respect.

J’adresse également mes remerciements à Monsieur Abdelhamid Elaissari, pour les
corrections d’articles ainsi que pour ces conseils scientifiques.

Je tiens à exprimer ma reconnaissance à Olivier Boyron du laboratoire LCPP pour tout
l’aide durant les manips de SEC et GC. Tu resteras pour toujours l’exemple d’un
scientifique avec un esprit ouvert et collaboratif.


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Mes vifs remerciements aux personnels du laboratoire Nadia, Olivier, Jean-Pierre et
Serge pour leur disponibilité, sans oublier de remercier très chaleureusement mes
collègues du laboratoire Chiraz, Emilie, Ahlem, Jaafar, Saïda, Mahboub, Misara et
Nader...(liste non exhaustive) avec qui j’ai partagé la paillasse, les manips, des litres de
café…

Mes hommages vont à ceux pour qui cette page est bien loin de suffire à exprimer toute ma
reconnaissance. Mes parents et frères et sœurs que leur présence ne cesse d’illuminer le
chemin de ma vie.


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SOMMAIRE

INTRODUCTION GENERALE………………………………………………………...13
PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE…………………………………………………...……15
CHAPITRE 1
GENERALITES SUR LES SYSTEMES VECTEURS& LES PROCEDES D’ENCAPSULATION…..17
CHAPITRE 2
LES SYSTEMES DE DELIVRANCE DES ANALOGUES DE NUCLEOSIDES POUR LE
TRAITEMENT DU CANCER……………………………………………………………………………63
PARTIE EXPERIMENTALE…………………………………………………………...85
CHAPITRE 1
MICROPARTICULES DE CYTARABINE A BASE DE PCL/MPEG-PCL………….…….……….87
CHAPITRE 2
LIPOSOMES MULTILAMELLAIRES CHARGES EN CYTARABINE ET BECLOMETHASONE
DIPROPIONATE…………………………………………..……………………………………………107
CHAPITRE 3
COMPLEXE D’INCLUSION DE CYCLODEXTRINE D’UNE NOUVELLE PRODROGUE DE LA
CYTARABINE………………………………………………………………………………………….153
DISCUSSION GENERALE…………………………...……………………………….165
CONCLUSION GENERALE & PERSPECTIVES…………………………………..179







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Abréviations


AN Analogues de Nucléosides
Ara-C Cytarabine
AraC-SATE Bis(tbutyl-S-acyl-2-thioethyl)-cytidine monophosphate
BDP Beclométhasone dipropionate
CLSM Microscopie confocale à balayage laser « Confocal Laser Scanning Microscopy »
dCK Déoxycytidine kinases
DCM Dichlorométhane
DSC Analyse thermique différentielle « Differential Scanning Calorimetry »
ε-CL Epsilon-caprolactone
FPF Fraction respirable « Fine Particle Fraction »
GC Chromatographie phase gazeuse « Gas Chromatography »
HP-β-CD Hydroxypropyl β-cyclodextrine
1
H RMN Résonance magnétique du proton monodimensionnelle
IC 50 Concentration inhibant la croissance de 50% de la population cellulaire
« Inhibiting cell growth by 50% »
IRTF Spectroscopie infrarouge à transformée de Fourrier
MMAD Diamètre aérodynamique massique médian « mass median aerodynamic
diameter »
mPEG Monométhoxy poly(ethylene glycol)
mPEG- PCL Monométhoxy poly(ethylene glycol)- poly(ε-caprolactone)
MTT Bromure de 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium
PA Principe actif
PCL Poly(ε-caprolactone)
PLA Poly(acide lactique)
PLGA Poly(acide lactide)-co-(glycolique)
SEC–MALLS Chromatographie d’exclusion stérique-diffusion de lumière multi-angle
Sn(Oct) 2-éthyle hexanoate d’étain 2


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