Étude des effets anti-cytokines et anti-cataboliques des rétinoïdes sur les fibroblastes synoviaux et les chondrocytes de rat ou humains stimulés par de l’Interleukine-1 Bêta, Anti cytokinic and anti catabolic effects of retinoids on rat or human synovial fibroblasts and on chondrocytes stimulated by interleukin-1 Beta

De
Publié par

Sous la direction de Jean-Yves Jouzeau, Arnaud Bianchi
Thèse soutenue le 04 juillet 2008: Nancy 1
Les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) ont montré des propriétés anti-arthritiques intéressantes dans des modèles expérimentaux d’arthropathie. Nous avons étudié leur effet sur l’inhibition de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéases matricielles (MMP) induites par l’IL-1b dans les fibroblastes synoviaux et les chondrocytes humains et de rat. En conditions inflammatoires, les fibroblastes synoviaux produisent de fortes quantités de cytokines inflammatoires dans l’articulation (TNF-a, IL-1b, IL-6). L’acide all-trans rétinoïque (ATRA, agoniste RAR), et l’acide 9-cis rétinoïque (co-agoniste RAR/RXR) inhibent l’expression de ces cytokines dans les fibroblastes synoviaux de rat stimulés par l’IL-1. L’ATRA inhibe également la phosphorylation d’ERK1/2 induite par l’IL-1, sans affecter celles de p38 ou de JNK, et diminue l’activation des facteurs de transcription AP-1 et NF-IL-6 induits par l’IL-1. L’effet de l’ATRA sur les cytokines inflammatoires n’est pas potentialisé par un agoniste RXR, ni reproduit par des agonistes sélectifs des isotypes RAR, et n’est pas antagonisé par la répression des isotypes RAR, démontrant ainsi des effets indépendants de RAR ou RXR. En revanche, l’effet inhibiteur de l’ATRA sur AP-1, sur NF-IL-6 et sur la production d’IL-6 est reproduit par un antagoniste d’ERK1/2. En conditions inflammatoires, les chondrocytes produisent de grandes quantités de MMP et de nitrites. L’ATRA inhibe l’expression d’iNOS et la production de nitrites induites par l’IL-1 dans les chondrocytes de rat et humains. Cependant, l’activité MMP totale est réduite uniquement dans les chondrocytes humains, et cette différence n’est pas due à une modulation variable de l’activation d’AP-1. Ceci démontre que les rétinoïdes ont un impact important sur les paramètres inflammatoires des cellules articulaires, mais qu’il varie suivant l’espèce, suggérant que l’extrapolation des résultats obtenus à partir des cellules de rat est délicate.
-Chondrocytes et Fibroblastes synoviaux
-Métalloprotéases matricielles
Retinoids (molecules derivated from vitamin A) used in experimental models of arthropathies, have shown interesting anti-arthritic properties. We have studied retinoid effects on the inhibition of pro-inflammatory cytokines and matrix metalloproteases (MMP) induced by IL-1b in rat and human synovial fibroblasts and chondrocytes. In pro-inflammatory conditions, synovial fibroblasts produce large quantities of inflammatory cytokines in the joint (TNF-a, IL-1b, IL-6). Both all-trans retinoic acid (ATRA, agonist of RAR) and 9-cis retinoic acid (9-cis RA, co-agonist of RAR and RXR) inhibit the expression of these cytokines in rat synovial fibroblasts stimulated by IL-1. ATRA also inhibit the phosphorylation of ERK1/2 induced by IL-1, without affecting that of p38 or JNK, and decrease activation of transcription factors AP-1, NF-kB and NF-IL-6 induced by IL-1. The effect of ATRA on inflammatory cytokines expression is not potentiated by RXR agonist, nor reproduces by selective RAR agonists, and is not antagonized by RAR isotypes silencing, showing that the effects of ATRA are independent of RAR or RXR. However, the inhibitory effect of ATRA on AP-1 and on NF-IL-6 is reproduced by a ERK1/2 antagonist. In pro-inflammatory conditions, chondrocytes produce large amounts of MMP and nitrites. ATRA inhibits iNOS expression and nitrites production induced by IL-1 in rat and human chondrocytes. However, total MMP activity is only inhibited in human chondrocytes, and this difference is not the consequence of a variable modulation of AP-1 activation. These results showed that retinoids have an important impact on inflammatory parameters on articular cells, but they varied regarding to the species, suggesting that extrapolation of results obtained from rat cells to human is difficult.
Source: http://www.theses.fr/2008NAN10137/document
Publié le : lundi 31 octobre 2011
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NANCY UNIVERSITÉ-HENRI POINCARÉ
2008

ÉCOLE DOCTORALE « BIOLOGIE, SANTÉ ET ENVIRONNEMENT »



THÈSE

Présentée et soutenue publiquement le
4 juillet 2008

pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ
HENRI POINCARÉ DE NANCY

- Mention Sciences du médicament -

par

Mélanie KIRCHMEYER

Sujet :

« Étude des effets anti-cytokines et anti-cataboliques des
rétinoïdes sur les fibroblastes synoviaux et les chondrocytes de
rat ou humains stimulés par de l’IL-1 »

Co-Directeurs de thèse : A. BIANCHI, PhD (Nancy)
J-Y. JOUZEAU, PU-PH (Nancy)



Membres du jury

Rapporteurs : Monsieur le Professeur Francis BERENBAUM
Monsieur le Docteur Jean-François SAVOURET

Examinateurs : Monsieur le Docteur Arnaud BIANCHI
Monsieur le Professeur Jean-Yves JOUZEAU


b

















































- 2 - Nancy-Université
~ .Université~enri Poincaré
Prénom, Nom: Mélanie KIRCHMEYER
Nature de la thèse:
Doctorat de l'Université Henri Poincaré, Nancy 1
en Pharmacologie
VU, APPROUVE et P'ERMI5 D'IMPRIMER
Nancy, le A.4 s..erL ~ uro ~
Le Président de l'Université Henri Poincaré, Nancy 1



- 3 -


































- 4 - - 5 -


- 6 - Remerciements









































Remerciements








- 7 - Remerciements



- 8 - Remerciements



L’écriture des remerciements est un exercice difficile où il existe des figures de style
imposées et où la difficulté est bien souvent d’exprimer de façon sincère ce qui peut sembler
convenu… Pourtant, à titre personnel, je suis particulièrement heureuse d’avoir l’occasion
ici d’exprimer ma gratitude vis-à-vis de personnes qui ont eu un réel rôle tout au long de ma
thèse. J’espère que les quelques mots que je m’apprête à écrire réussiront à retranscrire
fidèlement mes sentiments à leur égard.

Tout d’abord je souhaite remercier Monsieur le Professeur Patrick Netter et
Monsieur le Docteur Jacques Magdalou, qui m’ont accueillie au sein de leur laboratoire dès
mon DEA. Je leur suis très reconnaissante de m’avoir fait confiance tout au long de ce
travail.

Je remercie également vivement Monsieur le Professeur Jean-Yves Jouzeau, pour le
temps qu’il m’a consacré au cours de cette thèse, pour m’avoir toujours poussée à donner le
meilleur de moi-même, et pour m’avoir appris la rigueur scientifique dont il fait preuve à
tout moment. Merci pour vos remarques toujours judicieuses et vos connaissances
multidisciplinaires. Merci de m’avoir fait l’honneur d’accepter de devenir mon directeur de
thèse.

Un grand Merci également au Docteur Arnaud Bianchi, pour ses connaissances
scientifiques tant expérimentales que théoriques. Merci d’avoir suivi mes travaux au jour le
jour, d’avoir constamment réfléchi aux nouvelles pistes à explorer, de ne jamais avoir baissé
les bras et de m’avoir soutenue tout au long de cette aventure. Merci de m’avoir fait
l’honneur d’accepter de devenir mon co-directeur de thèse.

Je remercie Monsieur le Docteur Jean-François Savouret et Monsieur le Professeur
Francis Berenbaum du grand honneur qu’ils me témoignent en acceptant d’être rapporteurs
de cette thèse, et de me consacrer une part précieuse de leur temps.

Un énorme merci, qui ne sera jamais suffisant, à Sylvie Sebillaud. Merci de m’avoir
accompagnée tout au long de ces années, de m’avoir tout appris au niveau technique, et
énormément appris côté humain. Grâce à toi, j’ai pu m’épanouir et franchir quelques caps
périlleux et j’ai également passé des moments de pur plaisir en dehors du laboratoire avec toi
et ta petite famille (et d’ailleurs bienvenue au petit nouveau !!!). Nos balades du jeudi midi,
nos sorties shopping, nos longueurs de piscine et nos longues discussions me manqueront
terriblement. Il est maintenant hors de question de te perdre de vue !!
A mon rayon de soleil du laboratoire, Merci.

Dans la catégorie des amis, je souhaite de nouveau remercier Arnaud Bianchi, alias
« l’homme invisible », l’homme aux multiples casquettes… Merci pour ton éternel
enthousiasme et positivisme qui m’ont permis de garder le moral même lors des passages à
vide… Merci également pour l’amitié que nous avons partagée, pour nos multiples
discussions cinématographiques ou musicales, pour les découvertes de la nouvelle scène
française, autour d’un café ou d’un concert toujours partagés avec plaisir ! PS : À quand le
Paris-Brest ???

- 9 -

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