Etude des effets de l'adénosine sur la métalloprotéinase-9 : Implication dans le remodelage ventriculaire, Effects of adenosine on metalloproteinase-9 : Involvement in ventricular remodeling

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Sous la direction de Dan Longrois, Yvan Devaux
Thèse soutenue le 19 décembre 2008: Nancy 1
Le remodelage maladaptif du ventricule gauche (VG) peut conduire au développement d’une insuffisance cardiaque (IC) après un infarctus du myocarde (IM). Il est lié à l’activité de la métalloprotéinase matricielle (MMP)-9. L'adénosine (Ado) est connue pour ses propriétés cardioprotectrices, toutefois son rôle dans le remodelage du VG est mal défini. Notre hypothèse est que l’Ado pourrait avoir un effet sur la MMP-9. Après IM, 2 vagues de cellules inflammatoires infiltrent séquentiellement le cœur : les neutrophiles puis les monocytes-macrophages. Nous avons montré que l’Ado inhibe la sécrétion de MMP-9 par les neutrophiles primaires humains activés via la stimulation du récepteur à l’adénosine A2a. Nous avons ensuite utilisé des monocytes primaires humains différenciés en macrophages in vitro. Contrairement aux résultats obtenus avec les neutrophiles, l'Ado augmente la sécrétion de MMP-9 par les macrophages. Cette augmentation semble passer via le récepteur à l’adénosine A3. Nos résultats suggèrent également que l’Ado améliore la capacité migratoire des monocytes via la stimulation de l'activité MMP-9. Enfin, des expériences préliminaires semblent indiquer que l’Ado inhiberait l’apoptose des monocytes primaires humains. Ces travaux ont contribué à la caractérisation des effets de l’Ado sur certains processus clefs dans le remodelage du VG, notamment la dégradation de la matrice extracellulaire et l’apoptose des cellules inflammatoires. Ils mettent en exergue la notion de fenêtre thérapeutique temporelle et pourraient avoir d’importantes implications lors de stratégies thérapeutiques utilisant l’Ado et/ou ses récepteurs dans le traitement de l'IM et la prévention de l’IC.
-remodelage ventriculaire
-métalloprotéinase matricielle -9
Maladaptive remodeling of the left ventricle (LV) is a leading cause of heart failure (HF) after myocardial infarction (MI). It is associated with matrix metalloproteinase (MMP)-9. Although adenosine (Ado) is known to have cardioprotective properties, its role in LV remodeling is still unclear. We hypothesized that Ado could be involved in the regulation of MMP-9. Two waves of inflammatory cells successively infiltrate the heart after MI: first neutrophils then monocytes-macrophages. On the one hand, we have shown that Ado inhibits the secretion of MMP-9 by activated primary human neutrophils. This effect is mediated by the activation of the adenosine-A2a receptor. On the other hand, we cultured human primary macrophages differentiated in vitro from blood monocytes. In sharp contrast to our previous observations with neutrophils, we have shown that Ado enhanced MMP-9 secretion by macrophages. This increase is probably mediated by the adenosine-A3 receptor. We have also shown that Ado improves monocytes migratory capacity and that this effect seems to be consecutive to the stimulation of MMP-9 activity. Finally, preliminary experiments suggest that Ado could have an anti-apoptotic effect on human primary monocytes. These observations thus contributed to the characterization of the effects of Ado on some key processes involved in LV remodeling, including extracellular matrix degradation and inflammatory cells apoptosis. They bring arguments for a paradigm of temporal therapeutic window and could have important implications for therapeutic strategies using Ado and/or its receptors in the treatment of MI and in the prevention of HF.
Source: http://www.theses.fr/2008NAN10087/document
Publié le : mercredi 26 octobre 2011
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http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm 1
NANCY UNIVERSITÉ-HENRI POINCARÉ
2008

ÉCOLE DOCTORALE « BIOLOGIE, SANTÉ ET ENVIRONNEMENT »

THÈSE

pour l’obtention du titre de


DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ
HENRI POINCARÉ DE NANCY

- Mention ARN : Biogenèse et Structure / Fonction -
par
Emilie VELOT

Sujet :
« Etude des effets de l’adénosine sur la métalloprotéinase-9.
Implication dans le remodelage ventriculaire »

Co-Directeurs de thèse : Y. Devaux, PhD (Nancy)
D. Longrois, MD-PhD (Nancy)

Membres du jury

Rapporteurs : Monsieur le Docteur Jorge Boczkowski
Monsieur le Professeur Alexandre Mebazaa

Examinateurs : Monsieur le Professeur Paul-Michel Mertes (Président)
Monsieur le Docteur Yvan Devaux
Monsieur le Professeur Dan Longrois
Monsieur le Docteur Bernard Weber


Laboratoire de Recherche Cardiovasculaire, CRP-Santé
120 Route d'Arlon L-1150 Luxembourg 2 3 4
La courbe de tes yeux

La courbe de tes yeux fait le tour de mon cœur,
Un rond de danse et de douceur,
Auréole du temps, berceau nocturne et sûr,
Et si je ne sais plus tout ce que j'ai vécu
C'est que tes yeux ne m'ont pas toujours vu.
Feuilles de jour et mousse de rosée,
Roseaux du vent, sourires parfumés,
Ailes couvrant le monde de lumière,
Bateaux chargés du ciel et de la mer,
Chasseurs des bruits et sources des couleurs,
Parfums éclos d'une couvée d'aurores
Qui gît toujours sur la paille des astres,
Comme le jour dépend de l'innocence
Le monde entier dépend de tes yeux purs
Et tout mon sang coule dans leurs regards


Paul Eluard, « Capitale de la douleur », 1926




« Confronté à une épreuve, l'homme ne dispose que de trois choix : 1) combattre ; 2) ne rien
faire ; 3) fuir. »

« L'Homme est enfin, on peut le supposer, le seul animal qui sache qu'il doit mourir. Ses
luttes journalières compétitives, sa recherche du bien-être à travers l'ascension hiérarchique,
son travail machinal accablant, lui laissent peu de temps pour penser à la mort, à sa mort.
C'est dommage, car l'angoisse qui en résulte est sans doute la motivation la plus puissante à
la créativité. Celle-ci n'est-elle pas en effet une recherche de la compréhension, du pourquoi
et du comment du monde, et chaque découverte ne nous permet-elle pas d'arracher un
lambeau au linceul de la mort ? N'est-ce pas ainsi que l'on peut comprendre qu'en son
absence celui qui "gagne" sa vie la perd ? »

Henri Laborit, « Eloge de la fuite », 1976




à tous ces tuberculeux qui ont eu assez de souffle pour exorciser la douleur par les mots ou la
biochimie…
à toutes les Femmes de ma vie,
à mon Père qui m’a toujours encouragée,



à mon Époux 5







REMERCIEMENTS 6

Je remercie Monsieur le Professeur Daniel Wagner pour son accueil chaleureux au sein de son
laboratoire. Pour sa grande confiance et son soutien permanent, je tiens à lui exprimer ma
sincère reconnaissance et toute ma considération.


Je tiens à exprimer mes plus sincères remerciements aux membres du jury qui m’ont fait
l’honneur de diriger et/ou de juger ce travail. Que chacun d’entre eux trouve en ces quelques
lignes, l’expression de toute ma gratitude et de mon plus profond respect:

- J’adresse mes vifs remerciements et mon profond respect au Docteur Yvan Devaux pour la
confiance qu’il m’a témoignée, pour son encadrement, ses nombreux conseils, son
dynamisme et sa gentillesse. Merci pour toutes les connaissances scientifiques qu’il m’a
apportées et pour avoir dirigé ce travail avec tant de patience. Merci également pour le soutien
dont il m’a témoigné tout au long de ce travail. Il a su me redonner confiance après ma
difficile expérience de Master.

- Je tiens à remercier Monsieur le Professeur Dan Longrois. Je lui suis très reconnaissante de
m’avoir fait confiance en acceptant de devenir mon directeur de thèse. Merci pour tous les
conseils scientifiques qu’il m’a apportés et pour son encadrement, ainsi que ses idées. Qu’il
trouve ici l’expression de mon plus grand respect.

- Je remercie Monsieur le Docteur Jorge Boczkowski et Monsieur le Professeur Alexandre
Mebazaa d’avoir consacré du temps à l’examen de ce manuscrit et d’avoir très gentiment
accepté de faire partie des membres du jury en tant que rapporteurs externes. C’est un
honneur pour moi qu’ils aient accepté de juger ce travail.

- Je remercie Monsieur le Professeur Paul-Michel Mertes et Monsieur le Docteur Bernard
Weber du grand honneur qu’ils me témoignent en acceptant d’être examinateurs de cette thèse,
et de me consacrer une part précieuse de leur temps.


Je remercie Célinette pour son aide scientifique, expérimentale, intellectuelle et amicale. Sa
constante présence et sa bienveillance depuis le commencement. Qu’elle soit assurée de mon
amitié sincère et de ma profonde reconnaissance.

Mes remerciements s’adressent également à l’ensemble des membres du Laboratoire de
Recherche Cardiovasculaire pour leur aide et leur soutien quotidien. Par leur compétence et
leur bonne humeur, ils m’ont beaucoup apportée. Merci d’avoir su me supporter tout au long
de ces trois années. Qu’ils soient assurés de ma profonde reconnaissance.

Enfin, je remercie Monsieur le Docteur Didier Rouy pour ses conseils et ses connaissances en
cardiologie, nous nous sommes croisés pendant plus d’un an, avant qu’il ne rejoigne le siège
de la Fédération. Je lui témoigne ma sincère reconnaissance et mon profond respect. 斉


















7
D' Doktorarbescht : une multitude de personnes à remercier…
C’est tout au long de ces trois années que j’ai réalisé à quel point j’avais été conseillée, entourée,
encouragée, soutenue dans les moments les plus difficiles de ce travail. Les progrès et avancées que
j’ai pu accomplir, je les dois, pour une grande part, à des interventions extérieures dont il m’est
agréable devoir de saluer les auteurs. Que soient remerciés mes collègues et amis pour s’être montrés
compréhensifs vis-à-vis des baisses de régime et des troubles de l’humeur que me causèrent parfois de
persistantes incertitudes.

MERCI à cette merveilleuse équipe dirigée par Guy qui constitue le pétillant Laboratoire
d’Hématologie Cancérologie Expérimentale !!! En plus de leur soutien, ils se sont toujours assuré que
la caféine perfuse bien dans mes veines. Merci au trio que je considère comme l’« Apoptosis team » et
leurs conseils éclairés (Nassera, Victoria et Etienne-George). Merci à Valérie pour sa gentillesse et sa
disponibilité. Merci aux membres de la CFC, NHC-René et Wim pour leur savoir-faire et leur aide.

Merci aux membres de l’IT-team qui ont toujours répondu présents pour installer un logiciel ou une
imprimante.

Merci à ma famille, Jon (qui m’a permis de prendre un nouveau départ), Sounitsch (qui m’a appris à
…euh…je ne peux pas l’écrire) et mon Yeux-Bleus.

Merci à mes amis : Sophie, Melsanie, Coumba, Speed, Sylvie, Hélène, Philipsch, Eric et tous les
autres… Comment arrivez-vous à me supporter ?

Merci à ma « DEA team », qui a su rester présente et solidaire en dépit du système.

Merci à Roger-Louis N. & Piotr Ioninosky, mes compagnons de toujours qui regretteront à jamais que
je ne sois pas un homme… Désolée les gars !!!

Je suis également redevable à mes lectrices et troueuses de choc & de charme, Carine, MelK et Soph’.
Il est où ?

Pour leurs encouragements et les moments de distraction, je tiens aussi à exprimer toute mon amitié à
Potichou et De Ben, spéciale dédicace « Genrô Maô Ken » (c’est mon préféré…). Tu l’as vu ?

Merci à Anaïi, grâce à elle je me suis sentie comme Miss Daisy (Bette Midler, Reviens !), merci
Vendresse.

Merci à des enseignants remarquables qui m’ont éveillée à l’envie d’apprendre : Catherine Corbier,
Frédérique Tête-Favier et Jean Risse.

Merci à tout ceux qui m’ont accompagnée sans réserve : GW Dorn The Second, Douglas Netter, JMS
Straczinski, Gene Roddenberry, Rick Berman, Michael Piller, Henrit Laborit, Rosalind Elsie Franklin,
Peter Gabriel (« So »…), Danny Elfman, Terry Gilliam, JG Ballard, Michel Tournier, HG Wells,
Philip K Dick…la liste est trop longue ; et à tous ces inventifs , en particulier Terasawa Buichi
, Kuramada Masami , Okada Megumu et Kishimoto Masashi
.

Enfin, je voudrais également souhaiter bonne continuation à celles et à ceux qui poursuivent leurs
efforts pour un jour présenter leur mémoire de thèse.

PS : Si tu te reconnais, je te remercierai quand j’aurai MON Paris-brest…à bon lecteur, salut !

Mataerc ertam enis melorp 8 9






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