Étude quantitative de la tomographie optique diffuse de luminescence. Application à la localisation de sources en imagerie moléculaire

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Sous la direction de Rémi Carminati
Thèse soutenue le 23 février 2010: Ecole centrale Paris
L’imagerie moléculaire occupe une place majeure dans le domaine de la recherche préclinique. Parmi les modalités existantes, les techniques optiques fondées sur la détection d’un rayonnement visible ou proche infrarouge sont les plus récentes et sont principalement représentées par les méthodes de tomographie optique de luminescence. Ces méthodes permettent une caractérisation 3D d’un milieu biologique par la reconstruction de cartes de concentration ou la localisation de marqueurs luminescents sensibles à des processus biologiques et chimiques se déroulant à l’échelle de la cellule ou de la molécule. La tomographie de luminescence se fonde sur un modèle de propagation de la lumière dans les tissus, un protocole d’acquisition du signal en surface du milieu et une procédure numérique d’inversion de ces mesures afin de reconstruire les paramètres d’intérêts. Ce travail de thèse s’articule donc autour de ces trois axes et apporte un élément de réponse à chacun des problèmes. L’objectif principal de cette étude est d’introduire et de présenter des outils d’évaluation des performances théoriques d’une méthode de tomographie optique. L’un des aboutissements majeurs est la réalisation de reconstructions tomographiques expérimentales à partir d’images acquises par un imageur optique conçu pour l’imagerie planaire 2D et développé par la société Quidd. Dans un premier temps nous abordons la théorie du transport en milieu diffusant afin de poser les concepts et outils sur lesquels vont s’appuyer l’ensemble des travaux. Nous présentons particulièrement deux modèles de propagation différents ainsi que les méthodes de résolution et les difficultés théoriques qui leur sont liées. Dans une deuxième partie nous introduisons les outils statistiques utilisés pour caractériser les systèmes tomographiques et leur résolution potentielle. Nous définissons une procédure et nous l’appliquons à l’étude de quelques situations simples en tomographie de luminescence. La dernière partie de ce travail présente la mise au point d’une procédure d’inversion. Après avoir présenté le cadre théorique dans lequel cette procédure s’inscrit nous la validons à partir de données numériques avant de l’appliquer avec succès à des mesures expérimentales.
-Optique des tissus
-Tomographie
-Diffusion
-Problème inverse
-Statistiques
-Transfert Radiatif
Molecular imaging is a major modality in the field of preclinical research. Among the existing methods, techniques based on optical detection of visible or near infrared radiation are the most recent and are mainly represented by luminescence optical tomography techniques. These methods allow for 3D characterization of a biological medium by reconstructing maps of concentration or localisation of luminescent beacons sensitive to biological and chemical processes at the molecular or cellular scale. Luminescence optical tomography is based on a model of light propagation in tissues, a protocol for acquiring surface signal and a numerical inversion procedure used to reconstruct the parameters of interest. This thesis is structured around these three axes and provides an answer to each problem. The main objective of this study is to introduce and present the tools to evaluate the theoretical performances of optical tomography methods. One of its major outcomes is the realisation of experimental tomographic reconstructions from images acquired by an optical imager designed for 2D planar imaging and developed by the company Quidd. In a first step we develop the theory of transport in scattering medium to establish the concept on which our work will rely. We present two different propagation models as well as resolution methods and theoretical difficulties associated with them. In a second part we introduce the statistical tools used to characterise tomographic systems. We define and apply a procedure to simple situations in luminescence optical tomography. The last part of this work presents the development of an inversion procedure. After introducing the theoretical frameworkwe validate the procedure fromnumerical data before successfully applying it to experimentalmeasurements.
-Tissue Optics
-Tomography
-Radiative Transfer
Source: http://www.theses.fr/2010ECAP0003/document
Publié le : vendredi 28 octobre 2011
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ÉcoleCentraleParis
THÈSE
présentéepar
MatthieuBoffety
pourl’obtentiondu
GRADEdeDOCTEUR
Formationdoctorale: Physique-Optique
Laboratoired’accueil: Laboratoired’EnergétiqueMoléculaireetMacroscopique,
Combustion(EM2C)duCNRSetdel’ECP
Étudequantitativedelatomographie
optiquediffusedeluminescence.
Applicationàlalocalisationdesources
enimageriemoléculaire.
Soutenuele23février2010
Compositiondujury: Mme Sentenac Anne
MM. Boccara Claude
Carminati Rémi Directeurdethèse
Lafait Jacques Rapporteur
Massonneau Marc
Ripoll Jorge Rapporteur
EcoleCentraledesArtsetManufactures
Laboratoired’EnergétiqueMoléculaireGrandEtablissementsoustutelle
etMacroscopique,Combustion(E.M2.C.)duMinistèredel’EducationNationale
GrandeVoiedesVignes 2010-2010ECAP0003UPR288,CNRSetÉcoleCentraleParis
92295 CHATENAYMALABRYCedex Tél.: 33(1)41131031
Tél.: 33(1)41131000(standard) Télécopie: 33(1)47028035
Télex: 634991FECPARIS
tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010Remerciements
Lorsque je repense aujourd’hui à ces trois dernières années de thèse (voire à ces quatre années
passéesdanslarecherche),jeréaliseàquelpointcetteexpériencefutponctuéederencontresplus
enrichissantes les unes que les autres. Enrichissantes sur le plan scientifique bien sûr, puisque
j’aieulachanced’évoluerdansdesenvironnementsdetrèshautniveau,maissurtoutsurleplan
humain. Nonseulementlespersonnesquej’aiétéamenéàcroisersontdevenuesdesamisetdes
modèlesdontjesouhaitesuivrel’exemple,maisellesm’ontaussipermisdemeconnaîtreunpeu
mieux.
Toutes ces rencontres, toutes ces expériences, je les dois principalement à une personne, Rémi
Carminati. Enseignant,maîtredestage,directeurdethèse,mentor,aujourd’huiami,unjourpeut
êtrecollègue,ilaétédurantcesquatreannéeslapersonnequim’aleplusinfluencéetsurtoutcelle
quim’apermisde(re)découvrirlaphysiqueetd’allerauboutdemonaventuredethésard. Jene
suis pas certain que de simples remerciementssuffirontà lui rendre toutce que je lui dois, mais
cesquelquesmots(etquelquepartl’ensembledecemanuscrit)constituentunepremièreétape. Je
leremerciedoncpourtout: pourcesquatreannées,poursapatiencefaceàmontempéramment
inquiet,poursonsoutiendanslesmomentsdifficiles,poursonaideetsesconseils,pourm’avoir
apprisàaborderlasciencesousunnouvelangleetbiensûrpoursesfonduessavoyardes.
Je souhaiterais aussi remercier les gens de la société Quidd, sans qui cette thèse n’aurait pas pu
voir le jour et grâce à qui cette expérience pluridisciplinaire fut très enrichissante. Même si les
distancesgéographiquesnousséparentj’espèrerevoirrégulièrementcescollèguesdevenus,pour
laplupart,debonsamis. MercienparticulieràAlexandre,Bin,Pauline,Heidi,Vincent,Richard,
Sophie,Christophe,Manuelle,Bruno,FreddyetbienentenduàMarc,ainsiqu’àtousceux,partis
troptôtouarrivéstroptard,quejen’aipaseuletempsdebienconnaître.
Je remercie aussi l’ensemble des gensque j’ai cotoyéà l’École Centrale puis plus tard à l’ESPCI.
L’ancienne équipe "nano" du laboratoire EM2C tout d’abord - Jean-Jacques, François et Marine
en particulier - partis sous d’autres cieux et qui ont accompagnés mes premiers en recherche
académique. MaisqussilesgensduLaboratoired’OptiquePhysique-Claude,Sylvain,Sébastien,
Emmanuel,tousmescollèguesthésards-Etienne,Mohammed,Khalid,Arthur,Arik,Salma,Julie
1-etlegroupedesmystérieux"post-doc" dontjevaisprobablementbientôtfairepartie-Virginie,
Rémi,ValentinaetCaroline. Jetiensàremerciertoutparticulièrementdeuxpersonnes: Romain,
mon ami des Vosges, qui me connaît depuis le début et qui m’a supporté pendant quelques
temps en tant que co-bureau; et Cédric, mon ami de Namur avec qui j’ai longuement arpenté
la rue Mouffetard tout en refaisant le monde. Merci à tous les deux pour leur amitié et pour
lesexcellentsmomentspassésensemblequiconstituentprobablementlesmeilleurssouvenirsde
cetteaventureacadémique.
On dit souventque derrière chaque grand homme se cache une femme. Je ne me considère pas
vraiment comme un grand homme mais il est évident que je dois beaucoup à une femme : ma
douce,matendre,quecertainsdemesamisontrécemmentsurnomméema"trois-quart",Magalie.
1http://www.phdcomics.com/comics/archive.php?comicid=1101
tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010ii
Qu’elle soit ici remerciée pour son soutien, sa tendresse, sa douceur et surtout sa patience! Les
derniersmoisdecettethèse,etdonclarédactionduprésentmanuscrit,n’auraientpusedérouler
aussibiensanssaprésenceetsesencouragements.
Je souhaiterais aussi bien sûr remercier toute ma famille pour leur éternelsoutien. Mes parents
mais aussietsurtoutmasoeur,Julie-Anne,quiasumetendrel’oreille etêtrelàpourmoiquand
j’enavais leplusbesoin.
Je remercie aussi tous mes amis. Ceux qui m’accompagnent depuis le lycée - Chloé, Mahendra
et Régis - et ceux que j’ai recontré durant mes études d’ingénieurs - Benjamin, Clément, David,
les Guillaumes, Laurent, Olivier, Valérie, Amélie et Sylvie. Merci à eux pour leur amitié, leur
soutien,leslonguessoiréespasséesensemble,lesvoyagesettouslessouvenirsengrangésdurant
toutesces années. Je remercie enfin tousles gensde la délégationlocale de Chaville grâce à qui
j’ai découvert le monde des associations caritatives et du secourisme - Célia, Pascal, Amaury et
Thomas-avecunementiontouteparticulièreàClémentetSébastien,mescompagnonsdegalère,
quim’ontpermisdeconcluremondoctoratdemanièresereine.
Merciàtous!
tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010Résumé
L’imagerie moléculaire occupe une place majeure dans le domaine de la recherche préclinique.
Parmilesmodalitésexistantes,lestechniquesoptiquesfondéessurladétectiond’unrayonnement
visible ou proche infrarouge sont les plus récentes et sont principalement représentées par les
méthodes de tomographie optique de luminescence. Ces méthodes permettentune caractérisa-
tion3Dd’unmilieubiologiqueparlareconstructiondecartesdeconcentrationoulalocalisation
de marqueurs luminescents sensibles à des processus biologiques et chimiques se déroulant à
l’échelle delacelluleoudelamolécule.
La tomographiedeluminescence sefonde surun modèlede propagationde la lumière dans les
tissus, un protocole d’acquisition du signal en surface du milieu et une procédure numérique
d’inversion de ces mesures afin de reconstruire les paramètres d’intérêts. Ce travail de thèse
s’articuledoncautourdecestroisaxesetapporteunélémentderéponseàchacundesproblèmes.
L’objectif principal de cette étude est d’introduire et de présenter des outils d’évaluation des
performances théoriques d’une méthode de tomographie optique. L’un des aboutissements
majeurs est la réalisation de reconstructions tomographiques expérimentales à partir d’images
acquises par un imageur optique conçu pour l’imagerie planaire 2D et développé par la société
Quidd.
Dans un premier tempsnous abordons la théorie du transporten milieu diffusant afin de poser
les concepts et outils sur lesquels vont s’appuyer l’ensemble des travaux. Nous présentons
particulièrement deux modèles de propagation différents ainsi que les méthodes de résolution
et les difficultés théoriques qui leur sont liées. Dans une deuxième partie nous introduisons
les outils statistiques utilisés pour caractériser les systèmes tomographiques et leur résolution
potentielle. Nousdéfinissonsuneprocédureetnousl’appliquonsàl’étudedequelquessituations
simples en tomographie de luminescence. La dernière partie de ce travail présente la mise au
point d’une procédure d’inversion. Après avoir présenté le cadre théorique dans lequel cette
procédure s’inscrit nous la validons à partir de données numériques avant de l’appliquer avec
succèsàdesmesuresexpérimentales.
Mots-clés: Optiquedestissus;Tomographie;Diffusion;Problèmeinverse;Statistiques;Transfert
Radiatif
tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010Abstract
Molecular imaging is a major modality in the field of preclinical research. Among the exist-
ing methods, techniques based on optical detection of visible or near infrared radiation are the
mostrecentandare mainly representedby luminescenceopticaltomographytechniques. These
methods allow for 3D characterization of a biological medium by reconstructing maps of con-
centration or localisation of luminescent beacons sensitive to biological and chemical processes
atthemolecular orcellular scale.
Luminescenceopticaltomographyisbasedonamodeloflightpropagationintissues,aprotocol
foracquiringsurfacesignalandanumericalinversionprocedureusedtoreconstructtheparam-
etersofinterest. Thisthesisisstructuredaroundthesethreeaxesandprovidesananswertoeach
problem. The main objective of this study is to introduce and present the tools to evaluate the
theoreticalperformancesofopticaltomographymethods. Oneofitsmajoroutcomesisthereali-
sation of experimental tomographic reconstructions from images acquired by an optical imager
designedfor2Dplanarimaging anddevelopedbythecompanyQuidd.
In a first step we develop the theory of transport in scattering medium to establish the concept
on which our workwill rely. Wepresenttwodifferentpropagation modelsas wellas resolution
methods and theoretical difficulties associated with them. In a second part we introduce the
statistical tools used to characterise tomographic systems. We define and apply a procedure to
simple situations in luminescence optical tomography. The last part of this work presents the
developmentofaninversionprocedure. Afterintroducingthetheoreticalframeworkwevalidate
theprocedurefromnumericaldatabeforesuccessfullyapplyingittoexperimentalmeasurements.
Keywords: TissueOptics; Tomography;Scattering; InverseProblem; Statistics; Radiative Trans-
fer;Diffusion
tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010Tabledesmatières
Introduction xi
I Imageriemoléculaireoptique 1
I.1 Atoutsetdéfisdel’imagerie optiquedupetitanimal . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
I.1.1 L’imageriein vivodupetitanimal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
I.1.2 Défisliésàl’utilisation durayonnementvisible . . . . . . . . . . . . . . . . 3
I.1.3 Atoutsdel’imagerie optique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
I.2 Latomographieparoptiquediffuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
I.2.1 Troistypesdecontraste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
I.2.2 Troisrégimes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
I.2.3 Lesagentsdecontrastefluorescents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
I.2.4 Multi-modalité :l’avenir delatomographieoptique? . . . . . . . . . . . . 11
I.3 Lesacteursdudomainedel’imagerie moléculaire optiquedupetitanimal . . . . 12
I.3.1 Tourd’horizon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
I.3.2 Quidd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
I.4 Conclusionduchapitre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
A Propagationdelalumièredanslesmilieuxbiologiques 15
II Transportenmilieudiffusant 17
II.1 ÉquationdeTransfertRadiatif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
II.1.1 Grandeursphotométriques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
II.1.2 Caractériserunmilieucomplexeentransfertradiatif . . . . . . . . . . . . . 19
II.1.3 Démonstrationphénoménologiquedel’ETR-Bilan d’énergie . . . . . . . 21
II.1.4 Résoudrel’ETR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
II.2 ApproximationdelaDiffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
II.2.1 ApproximationP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
II.2.2 LoideFick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
II.2.3 Equationdediffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
II.3 Conclusionduchapitre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
III Résolutiondel’équationdediffusionengéométriecomplexe 31
III.1 FonctionsdeGreenetconditionsauxlimites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
III.1.1 Résolutionenmilieuinfini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
III.1.2 Longueurd’extrapolation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
III.1.3 ConditionnulleetMéthodesdesImages . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
III.2 Densitéd’énergieensurfaced’unmilieu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
III.2.1 IntégralesdeSurface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
III.2.2 ApproximationdeKirchhoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
III.2.3 LienaveclaMéthodedesImages . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
III.3 Naturedusignalmesuré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010viii Tabledes matières
III.4 Conclusionduchapitre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
B Prévisiondesperformancesthéoriquesd’uneméthodetomographique 45
IV AnalysedeCrame´r-Raopourlatomographieoptique 47
IV.1 Latomographie,unproblèmed’inférencestatistique . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
IV.1.1 Unpremierexemple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
IV.1.2 Formalisationgénéraledelaproblématique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
IV.1.3 Caractéristiquesd’unestimateur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
IV.1.4 Vraisemblance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
IV.2 InégalitédeCrame´r-Rao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
IV.2.1 Cas scalaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
IV.2.2 Cas vectoriel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
IV.3 Choixdumodèledebruit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
IV.3.1 Modèledebruitadditifgaussiencentré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
IV.3.2 ModèledebruitdePoisson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
IV.3.3 DiscussionetinterprétationsimpledelaBCR . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
IV.4 Conclusionduchapitre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
V Analyse de la précision sur la localisation d’une source luminescente en régime
stationnaire 61
V.1 Localisationd’unesourcepourunegéométriecrâniennesimplifiée . . . . . . . . 62
V.2 Influencedelagéométriededétection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
V.2.1 Géométriesetmodèledepropagation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
V.2.2 Calcul desprécisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
V.2.3 Résultatsetdiscussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
V.3 Conclusionduchapitre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
VI Influencedurégimed’acquisitionsurlalocalisationd’unesourcefluorescente 71
VI.1 Influencedumodededétection/excitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
VI.1.1 Formulationduproblème . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
VI.1.2 Expressiondusignaldefluorescence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
VI.1.3 Calcul delabornedeCrame´r-Rao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
VI.1.4 Résultatsetdiscussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
VI.2 Apportdelarésolutiontemporelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
VI.2.1 Positionduproblème . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
VI.2.2 Calcul delaBCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
VI.2.3 Comparaisondesrégimesstatiqueettemporel . . . . . . . . . . . . . . . . 79
VI.2.4 Influencedutempsdeviesurlaprécisionenrégimetemporel . . . . . . . 79
VI.2.5 Régimesstatiqueoutemporel:unchoixdélicat . . . . . . . . . . . . . . . . 81
VI.2.6 Synthèseetdiscussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
C Localisationdesourcespartomographieoptiquenon-contact 85
VII Introductionauxproblèmesinverses 87
VII.1 Unproblèmemalposéetmalconditionné? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
VII.1.1 Problèmebienposé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
VII.1.2 Solutionetinversegénéralisées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
VII.1.3 Conditionnementd’unematrice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
VII.2 Inférencestatistique,inversionetoptimisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
tel-00470482, version 1 - 6 Apr 2010

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