Facteurs métaboliques de risque cardio-vasculaire : interaction entre les régimes alimentaires et les polymorphismes de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides, Metabolic factors of cardivascular risk : interaction between dietary changes and polymorphisms of genes involved in lipid metabolism

De
Publié par

Sous la direction de Richard Planells
Thèse soutenue le 06 décembre 2010: Aix Marseille 2
Les marqueurs de risque cardio-vasculaire peuvent être améliorés par des recommandations nutritionnelles à l’échelle d’une population, mais la réponse à ces régimes varie entre les individus, variabilité partiellement due aux polymorphismes génétiques. Les objectifs de ce travail étaient d’étudier l’association entre la réponse à un régime suivi pendant 3 mois et certains polymorphismes des gènes de l’apolipoprotéine B (-516C/T) et de l’apolipoprotéine E (epsilon et -219G/T).Le régime alimentaire (diminution des lipides totaux et remplacement des acides gras saturés par des acides gras mono- et poly-insaturés) a été suivi par 69 hommes et 100 femmes (âge moyen 51±10 ans) dont le risque cardio-vasculaire était modéré (Score de Framingham 5,93 ± 3,17).Dans ce travail, nous montrons que, après 3 mois de régime, les marqueurs de risque cardio-vasculaire ont été améliorés dans la population totale, mais que la réponse au régime variait en fonction du polymorphisme -516C/T d’ApoB des sujets étudiés. En effet, les sujets homozygotes pour l’allèle T ne modifiaient pas les taux plasmatiques de cholestérol et de glucose ainsi que les paramètres postprandiaux, déjà bas à l’inclusion.De son côté, les 2 polymorphismes de l’ApoE ne modulaient pas la réponse au régime mais étaient associés à l’insulinorésistance des sujets dès l’inclusion. En effet, les sujets porteurs de l’allèle epsilon 4 et de l’allèle -219T présentaient une insulinémie à jeun 70 % plus élevée que les sujets homozygotes pour l’allèle epsilon 3 et pour l’allèle T.Ce travail montre que le terrain génétique pourrait expliquer en partie la variabilité de réponse aux régimes recommandés.
-Nutrigénétique
-Risque cardio-vasculaire
-Polymorphisme
-Gène ApoB
-Gène ApoE
-Interaction gène-nutriment
Cardiovascular risk markers have been obviously improved at the population level by the widespread use of public dietary guidelines. Nevertheless a large variability, questionably linked to genetic polymorphism, is observed between individual responses. The aim of this study was to evaluate the influence of a polymorphism at the apolipoprotein B locus (-516C/T) and 2 polymorphisms at the apolipoprotein E locus (epsilon and -219G/T) on cardiovascular risk markers in response to a dietary intervention targeted at reducing total fat intake together with a partial replacement of saturated FA by mono/polyunsaturated FA.69 men and 100 women (mean age 51±10 y), displaying at baseline a moderate cardiovascular risk (Framingham score 5,93 ± 3,17), followed this diet for 3 months and improved biological markers for cardiovascular risk. But individual responses to the diet differed according to genotype concerning ApoB-516C/T polymorphism. While most individuals greatly improved biological risk markers, homozygous subjects for the T allele did not modify cholesterol, glucose and post-prandial parameters, parameters that were already low at the inclusion.Concerning the ApoE locus, we showed that both polymorphims did not modify the response to the diet, but were associated with insulin resistance measured at the inclusion. Indeed, subjects carrying both the epsilon 4 and the -219T allele, displayed a 70% higher insulinemia than subjects homozygous for the epsilon 3 and for the -219T allele.In conclusion, this work shows that the genetic background may at least in part account for the individual variability that is observed in the response to a diet.
-Cardiovascular risk
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20702/document
Publié le : vendredi 28 octobre 2011
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Ecole Doctorale des Sciences de la vie et de la Santé de Marseille
Université de la Méditerranée Aix-Marseille II
Faculté de Médecine de Marseille
UMR INSERM (ERL 1025) / INRA 1260 : Nutriments Lipidiques et
Prévention des Maladies Métaboliques




Thèse présentée par
Ahd HAMMOUD
Pour obtenir le grade de Docteur de l!Université de la Méditerranée

Option : Pathologie Humaine
Spécialité : Nutrition


Facteurs métaboliques de risque cardio-vasculaire : interaction entre
les régimes alimentaires et les polymorphismes de gènes impliqués
dans le métabolisme des lipides.


Soutenue publiquement le 6 décembre 2010



JURY

Monsieur le Docteur Claude Forest Rapporteur
Monsieur le Professeur J. Alfredo Martinez Rapporteur
Monsieur le Professeur Antoine Avignon Examinateur
Monsieur le Professeur Thierry Giardina Examinateur
Monsieur le Docteur Denis Lairon Examinateur
Monsieur le Docteur Richard Planells Directeur de thèse
SOMMAIRE
SOMMAIRE..................................................................................................................................... 2
LISTE DES ABREVIATIONS ....................................................................................................... 4
AVANT-PROPOS ............................................................................................................................ 6
I. INTRODUCTION ........................................................................................................................ 7
1. MALADIES CARDIO-VASCULAIRES............................................................................................. 7
1.1. Importance des maladies cardio-vasculaires....................................................................... 7
1.2. Physiopathologie de l!athérosclérose.................................................................................. 8
2. FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE........................................................................... 10
2.1. Définition de facteur de risque cardio-vasculaire ............................................................. 10
2.2. Estimation des facteurs de risque cardio-vasculaire ......................................................... 11
2.3. Principaux facteurs de risque cardio-vasculaire................................................................ 12
3. RÔLE PREVENTIF DE LA DIETETIQUE ...................................................................................... 37
3.1. Impact des lipides alimentaires ......................................................................................... 38
3.2. Impact des glucides alimentaires....................................................................................... 43
3.3. Impact des protéines et acides aminés............................................................................... 47
3.4. Impact des antioxydants.................................................................................................... 48
4. VARIABILITE DE LA REPONSE AUX REGIMES ALIMENTAIRES ................................................. 49
4.1. Rôle du terrain génétique dans la variabilité de réponse à un régime alimentaire............ 49
4.2. Emergence de la science s!occupant de l!interaction gène / nutriment............................. 51
4.3. Mécanismes d!interaction entre aliments, gènes et produits de gènes.............................. 52
4.4. Différents types de polymorphismes................................................................................. 55
5. FACTEURS GENETIQUES AFFECTANT LE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE................................. 58
5.1. Association gène / risque cardio-vasculaire...................................................................... 58
5.2. Interactions affectant le risque cardio-vasculaire.............................................................. 63
II. OBJECTIFS DE L!ETUDE ..................................................................................................... 70
1. ETUDE MEDI-RIVAGE ............................................................................................................. 70
2. OBJECTIFS ................................................................................................................................. 70
3. CHOIX DES GENES ETUDIES........................................................................................................ 70
3.1. Apolipoprotéine B (ApoB)................................................................................................ 71
3.2. Apolipoprotéine E (ApoE) 71
2III. MATERIELS ET METHODES............................................................................................. 76
1. SUJETS....................................................................................................................................... 76
2. RECOMMANDATIONS ALIMENTAIRE ET EXAMENS BIOLOGIQUES................................................ 76
3. LE SCORE DE FRAMINGHAM ...................................................................................................... 78
4. LE SCORE DE HOMA................................................................................................................. 81
5. GENOTYPAGE ............................................................................................................................ 81
6. ANALYSE STATISTIQUE.............................................................................................................. 81
6.1. L!équilibre d!Hardy Weinberg.......................................................................................... 81
6.2. Analyses statistiques utilisées dans l étude....................................................................... 82
IV. RESULTATS ET DISCUSSION............................................................................................ 84
1. ANALYSE DU POLYMORPHISME -516C/T DE L!APOB............................................................. 84
1.1. Résultats 84
1.2. Discussion ......................................................................................................................... 94
2. ANALYSE DES POLYMORPHISMES EPSILON ET -219G/T DE L!APOE...................................... 98
2.1. Résultats ............................................................................................................................ 98
2.2. Discussion ....................................................................................................................... 107
V. CONCLUSION ET PERSPECTIVES .................................................................................. 112
VI. ANNEXES .............................................................................................................................. 117
VII. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES........................................................................... 119





3Liste des abréviations

ACBP Protéine de liaison au acyl-CoA « Acyl-CoA binding protein»
ACE Enzyme de conversion de l!angiotensine
ADH Hormone anti-diurétique
ADN Acide désoxyribonucléique
ADRB3 Récepteur adrénergique -3
AET Apport énergétique total
AG Acide gras
AGMI Acide gras monoinsaturé
AGNE Acide gras non-estérifiés
AGPI Acide gras polyinsaturé
AGS Acide gras saturé
AGt Acide gras trans
AGT Angiotensinogène
Apo Apolipoprotéine
ARN Acide ribonucléique
ARNm Acide ribonucléique messager
AT1 Angiotensine 1
CETP Protéine de transfert d!esters de cholestérol « Cholesteron ester transfert protein »
CM Chylomicrons
CRP Protéine C réactive
DHA Acide docosahexaénoïque
EPA Acide eicosapentaénoïque
FTO « Fat mass and obesity-associated »
GLP-1 « Glucagon like peptide 1 »
GLUT Transporteur du glucose
HbA1c Hémoglobine glyquée A1c
HDL Lipoprotéins de haute densité « high density lipoprotein »
HOMA-IR « Homeostasis model assessment of insulin resistance »
HSF « Heat Shock Factor »
HTA Hypertension artérielle
ICAM-1 « Intercellular adhesion molecule 1 »
I-FABP Protéine intestinale de liaison aux acides gras « intestinal- fatty acid binding protein »
IG Index glycémique
IL Interleukine
IM Infarctus du myocarde
IMC Indice de masse corporelle
4IRS « Insulin receptor substrat »
KCNJ11 «Potassium channel inwardly-rectifying J-11»
LCAT Lécithine cholestérol acyl transférase
LDL Lipoproteins de basse densité « low density lipoprotein »
LDLR Récepteurs des lipoprotéines de basse densité
LEP Leptine
LEPR Récepteur de la leptine
LH Lipase hépatique
LIPC Gène de la lipase hépatique
LIPG Gène de la lipase endothéliale
Lp(a) Lipoprotéine (a)
LPL Lipoprotéine lipase
LRP « LDL receptor related protein »
LRT Lipoprotéines riches en triglycérides « TRL : triglyceride rich lipoprotein »
MC4R Récepteur 4 à la mélanocortine
MCP-1 « Monocyte chemoattractant protein-1»
MCV Maladie cardio-vasculaire
MLG Modèle linéaire généralisé
MTTP Protéine microsomale de transfert des triglycerides
NO « Nitric oxide »
NOS3 « Nitric oxide synthase 3 »
OMS Organisation mondiale de la santé
PAI-1 « Plasminogen activator inhibitor 1»
PCK1 Gène de la phosphoénolpyruvate carboxykinase- cytosolique
PCR « Polymerase chain reaction »
PEPCK-C Phosphoénolpyruvate carboxykinase- cytosolique
PPAR Récepteur activé par les proliférateurs de péroxysomes
RFLP « Restriction fragment length polymorphism »
SNC Système nerveux central
SNP « Single nucleotide polymorphism »
SR-BI « Scavenger receptor class B typs 1»
SREBP-1 « Sterol regulatory element-binding protein-1»
TCF2/HNF1B « Transcription factor 2 / hepatocyte nuclear factor 1-B »
TG Triglycéride
TNF « Tumor necrosis factor alpha »
UCP « Uncoupling protein »
USF « Upstream Stimulatory Factor »
VCAM-1 « Vascular cell adhesion molecule-1»
VLDL Lipoproteins de très basse densité « very low density lipoprotein »

5




Avant-propos


En France, comme dans la plupart des pays industrialisés, les maladies cardio-vasculaires (MCV)
sont la première cause de mortalité (32 % des décès). Elles constituent un lourd fardeau pour les
économies nationales. Les régimes alimentaires constituent une mesure de prévention et de
traitement. Mais la réponse à un régime alimentaire varie de manière importante entre les
individus. Une hypothèse répandue est que les polymorphismes génétiques sont un des facteurs qui
influencent cette variation de réponse.
Dans ce travail, afin de mieux comprendre les interactions entre les gènes et les nutriments pour les
facteurs métaboliques de risque cardio-vasculaire, nous avons essayé de savoir si l!intensité de la
réponse à un régime alimentaire de type méditerranéen pouvait varier en fonction du
polymorphisme -516C/T d!ApoB d!une part. D!autre part, nous avons essayé de mettre en
évidence l!existence d!associations entre les polymorphismes -516C/T de l!ApoB, epsilon et -
219G/T de l!ApoE et les facteurs métaboliques du risque cardio-vasculaire.

6I. INTRODUCTION
1. Maladies cardio-vasculaires
1.1. Importance des maladies cardio-vasculaires

Les maladies cardio-vasculaires (MCV) sont la première cause de mortalité et de handicap dans les
pays développés. Elles représentent en France et dans le monde, un enjeu majeur de santé publique.
Sous la terminologie de MCV, la littérature médicale fait référence à différentes pathologies
chroniques ou événements ayant en commun une physiopathologie liée à l!athérosclérose et
responsable de mort prématurée. Il peut d!agir de :
maladies coronariennes (angor d!effort, angor instable, infarctus du myocarde, mort subite).
accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques ou ischémiques, transitoires ou constitués).
pathologies vasculaires périphériques (artériopathie oblitérante des membres inférieurs,
anévrisme aortique, insuffisance rénale par néphro-angiosclérose).
insuffisance cardiaque.
Les changements socio-économiques observés pendant ces dernières dizaines d années, ont
amélioré les conditions de vie dans plusieurs pays du monde. Cette amélioration associée à une
augmentation de la sédentarité et une accessibilité plus grande à une nourriture riche en graisses,
s!est accompagnée d!une augmentation des facteurs de risque des MCV. Ainsi, dans certains pays,
la moitié des patients diabétiques meurent d!une MCV.
Ceci résulte en partie d!une augmentation importante de la prévalence de différents facteurs de
risque associés à ces maladies (obésité, insulinorésistance, diabète de type 2, dyslipidémie,
hypertension artérielle), chez l!adulte comme chez l!adolescent (Andersen et al. 2003; NCEP 2001;
Twisk et al. 2001). Par ailleurs, une tendance au regroupement chez un même individu de plusieurs
de ces facteurs a été observée, ce qui a donné naissance au concept de syndrome métabolique,
comportant un risque cardio-vasculaire élevé (Reaven 2002).
Les accidents ischémiques aigus (mort subite, infarctus myocardique ou cérébral, angor instable)
sont, dans la majorité des cas, la traduction clinique de la maladie athéromateuse, consécutifs à une
rupture ou une érosion de la plaque d!athérosclérose avec formation d!un thrombus obstruant la
lumière vasculaire (Libby 2001).
71.2. Physiopathologie de l!athérosclérose
L!athérosclérose est une maladie chronique inflammatoire du vaisseau, initiée et entretenue par
l!excès de cholestérol LDL, conduisant à une accumulation de lipides et de cellules inflammatoires
dans la paroi artérielle, et responsable de modifications anatomiques, biochimiques et
fonctionnelles importantes du vaisseau.
L!athérosclérose n!est pourtant pas une maladie des temps modernes, puisque des plaques
d!athérome authentiques sur le plan histologique ont été identifiées chez les momies égyptiennes.
En général, les dépôts athéromateux se localisent dans les vaisseaux artériels de gros et moyen
calibre. Ils se situent préférentiellement aux zones de turbulences hémodynamiques, c'est-à-dire au
niveau des bifurcations et courbures artérielles.
L!étape initiatrice dans la formation d!une plaque athéromateuse est l!infiltration de lipoprotéines
plasmatiques dans la couche sous-endothéliale (intima), une éventualité qui se présente souvent
lorsque l!endothélium est endommagé ou simplement fragilisé par une faible élasticité. Sa
perméabilité augmente alors et les lipoprotéines peuvent pénétrer dans l!intima. D!autres auteurs
pensent même qu!une fragilité de l!endothélium peut ne pas être nécessaire et qu un déséquilibre
des entrées et sorties de LDL peut expliquer leur présence dans l!intima. Les LDL « Low Density
Lipoprotein », les Lp(a) « Lipoprotein a » , du fait de leur petite taille, s!infiltreraient plus
facilement que les VLDL « Very Low Density Lipoprotein » et les « remnants » de chylomicrons.
Ce phénomène est en relation avec la quantité de cholestérol contenu dans les LDL plasmatique,
plus particulièrement dans les LDL petites et denses. L!hypercholestérolémie, même en l!absence
de dépôts lipidiques vasculaires, diminue la vasorelaxation artérielle en même temps que la
libération de NO par l!endothélium. Ceci est parallèle à la libération par cet endothélium d!un
puissant vasoconstricteur, l!endothéline-1 (Taner et al. 2001). Les effets conjugués de la
diminution de la libération de NO et de l!augmentation de la sécrétion d!endothéline-1 favorisent
les phénomènes de vasospasme et la prolifération des cellules musculaires lisses qui participent à la
formation de la plaque d!athérome. De plus, la diminution de la libération de NO augmente le
risque d!agrégation des plaquettes et donc le risque de thrombose (Duriez 2004).
Cette infiltration est suivie d!une modification oxydative des acides gras contenus dans les LDL
(Figure 1). Un mécanisme complexe virant au cercle vicieux se met en place : il associe la
sécrétion par des cellules de l!intima de cytokines, ce qui entraine l!activation des cellules
endothéliales susjacentes, la synthèse par ces cellules de molécules d!adhésion qui à leur tour
rameutent de nouveaux monocytes circulants qui à leur tour deviennent des macrophages, sécrétant
des cytokines etc. Les macrophages jouent donc un rôle délétère important dans les différentes
8étapes de l!athérosclérose, Certains se chargent en LDL oxydé et se transforment en cellules
spumeuses qui participent aussi à la sécrétion des cytokines (Ross 1999) (Figure 1).
A long terme, l!inflammation générée par les LDL oxydées ainsi que par l activation des
macrophages, des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses qui libèrent des cytokines
et/ou des facteurs de croissance, permet aux cellules musculaires lisses de la média de migrer vers
l!intima, de s!y multiplier et de synthétiser une chape de protéines fibreuses qui recouvre le corps
lipidique (Libby et al. 2002). Lorsque le volume de la plaque dépasse les capacités de remodelage
de la paroi artérielle, une sténose artérielle se produit. Cette plaque n!aura pas tendance à se rompre
et sera dite « stable » tant que la contention exercée par la chape fibreuse protéique dominera la
mollesse du corps lipidique en lui permettant de résister aux agressions physiques
(hémodynamiques) et chimiques (inflammation). À tout moment le processus inflammatoire risque
d!augmenter dans la plaque et de fragiliser la chape fibreuse protéique ; c!est particulièrement le
cas lorsque les métalloprotéases libérées par les macrophages et les cellules musculaires lisses
digèrent les protéines de cette coque fibreuse protectrice et lorsque les cytokines sécrétées
localement déclenchent l!apoptose des cellules musculaires lisses (Libby et al. 2002; Ross 1999).
La plaque est alors susceptible de se rompre, ou de subir une érosion de son revêtement endothélial
(plaque instable) et d!exposer ainsi les molécules de facteur tissulaire qu!elle contient au flux
sanguin. Le sang coagulera au contact du facteur tissulaire et le thrombus qui se formera risque de
provoquer une occlusion suffisante de la lumière artérielle pour déclencher un accident vasculaire
ischémique aigu (angor instable, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) (Farb et al.
1996).
9Figure (1 ) : L!athérosclérose induite par les LDL : Les particules LDL pénètrent dans l!espace sous-endothélial, ils
subissent quelques modifications (oxydation), stimulent ensuite la MCP-1 (les protéines chémoattractrices des
monocytes-1) et déclenchent la différenciation des monocytes en macrophages qui sécrètent des cytokines qui à leur
tour augmentent la synthèse des molécules d!adhésion (ICAM-1, VCAM-1) par les cellules endothéliales. Certains
macrophages phagocytent les LDL oxydés en se transformant en cellules spumeuses « foam cells ».
2. Facteurs de risque cardio-vasculaire
2.1. Définition de facteur de risque cardio-vasculaire
Un facteur de risque cardio-vasculaire se définit comme un facteur pour lequel l'exposition du
patient à ce facteur augmente le risque de survenue d!une MCV alors que la suppression ou
l'amélioration de ce facteur diminue ce risque. L'importance du facteur de risque considéré est
définie par la force de l'association avec la maladie (exprimée par le risque relatif observé chez les
sujets exposés par rapport aux non exposés), et/ou l'association graduelle (parallèle au niveau du
facteur de risque). Cette définition implique une notion de causalité entre le facteur et la maladie.
Ceci signifie que le facteur de risque précède la maladie (notion d!antériorité) et que la correction
du facteur doit permettre de réduire l'incidence de la maladie (notion de réversibilité). Il doit bien
sûr être reconnu dans plusieurs populations différentes et offrir une explication physiopathologique
plausible de la maladie.
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