Functional investigations into the recognition memory network, its association with genetic polymorphisms and implications for disorders of emotional memory [Elektronische Ressource] / von Denise Dörfel

De
FUNCTIONAL INVESTIGATIONS INTO THE RECOGNITION MEMORY NETWORK, ITS ASSOCIATION WITH GENETIC POLYMORPHISMS AND IMPLICATIONS FOR DISORDERS OF EMOTIONAL MEMORY D I S S E R T A T I O N ZUR ERLANGUNG DES AKADEMISCHEN GRADES DOCTOR RERUM NATURALIUM (DR. RER. NAT.) VORGELEGT DER FAKULTÄT MATHEMATIK UND NATURWISSENSCHAFTEN DER TECHNISCHEN UNIVERSITÄT DRESDEN VON DIPL.-PSYCH. DENISE DÖRFEL GEBOREN AM 14.03.1978 IN RODEWISCH. EINGEREICHT AM 26.10.2009 VERTEIDIGT AM 22.01.2010 GUTACHTER: PROF. DR. CLEMENS KIRSCHBAUM DR. ANKE KARL I Für meinen Vater. II Danksagung Zutiefst zu Dank verpflichtet bin ich meinen Betreuern und Gutachtern der Dissertation, Prof. Clemens Kirschbaum und Dr. Anke Karl. Prof. Kirschbaum stellte mir die Rahmenbedingungen zur Verfügung, nicht zuletzt durch die Einrichtung einer Betreuungsmöglichkeit für meine Tochter, die die Bearbeitung der Promotion überhaupt ermöglicht haben. Er war immer mit Rat in schwierigen Phasen der Arbeit zur Seite und hat trotz der Änderungen und Verzögerungen die sich während meiner Promotionszeit ergeben haben, nie die Geduld mit mir verloren, und auch nicht den Humor. Frau Dr. Karl hat, als enge Kollegin und Freundin, mich mit ihrer unerschöpflichen Zuversicht und ihrem ansteckenden Humor immer motiviert und über Durststrecken der Probandenrekrutierung und Paper-Revisionen gebracht.
Publié le : vendredi 1 janvier 2010
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Für meinen Vater.
II
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Zutiefst zu Dank verpflichtet bin ich meinen Betreuern und Gutachtern der Dissertation, Prof. Clemens Kirschbaum und Dr. Anke Karl. Prof. Kirschbaum stellte mir die Rahmenbedingungen zur Verfügung, nicht zuletzt durch die Einrichtung einer Betreuungsmöglichkeit für meine Tochter, die die Bearbeitung der Promotion überhaupt ermöglicht haben. Er war immer mit Rat in schwierigen Phasen der Arbeit zur Seite und hat trotz der Änderungen und Verzögerungen die sich während meiner Promotionszeit ergeben haben, nie die Geduld mit mir verloren, und auch nicht den Humor. Frau Dr. Karl hat, als enge Kollegin und Freundin, mich mit ihrer unerschöpflichen Zuversicht und ihrem ansteckenden Humor immer motiviert und über Durststrecken der Probandenrekrutierung und PaperRevisionen gebracht. Großer Dank gilt ihr auch fürs unermüdliche Korrekturlesen und Überarbeiten der Publikationen, sowie für ihre Ideen und Denkanstöße, die mich oft aus Sackgassen herausholten. Besonders danken möchte ich Frau Dr. Annett Werner und Prof. von Kummer für die Unterstützung von neuroradiologischer Seite. Dr. Werner hat mit Enthusiasmus und viel Elan unsere Messzeitwochenenden durchgestanden und diese werden mir immer in schöner Erinnerung bleiben. Besonderer Dank gilt auch meinem Kollegen Dirk Moser, der die DNA Proben genotypisierte, obwohl er eigentlich kaum Zeit dazu hatte, und für seine präzisen Hinweise zu den Manuskripten von StudieundAuch möchte ich Prof. Alexander Strobel für seine Hilfe bei der Erstellung und Überarbeitung des Manuskripts zu Studie und vor allem für die vielen lustigen und unterstützenden Gespräche danken, die sich über die Jahre so angesammelt haben. Meinem Kollegen Kersten Diers danke ich sehr dafür, dass es endlich einmal jemanden gab, der mir mehr Einblick in die fMRT Auswertestatistik geben konnte und mit dem ich statistische Fragen auf diesem Gebiet diskutieren konnte. Nicht weniger dankbar bin ich meinen ehemaligen und derzeitigen KollegInnen der Biopsychologie Christiane Berndt, Lucia DettenbornBetz, Tilman Hensch, Elisabeth Klumbies, Markus Mühlhan, Anett Müller, Johannes Müller, Eva MüllerFries, Antje Petzold, Franziska Plessow, Sirko Rabe, Nicolas Rohleder, Franziska Rosenlöcher, Jana Strahler, Antje Tietze und Jutta Wolf für ihre moralische, humorvolle, verständnisvolle, flexible und natürlich fachkundige Unterstützung während der gesamten Promotionszeit. Frau Kerstin Angermann danke ich für die wundervolle Betreuung meiner Tochter Lene während der letzten Zeit der Promotion. Frau Anja Lüdemann und Frau Katja Lämmerhirt möchte ich vor allem für die unersetzliche emotionale Unterstützung danken, die mich seit meinem Studium begleitet.
III
Mein tiefster Dank aber geht an meine Eltern Angelika und Hans, an meine Schwester Nancy, an meinen Lebensgefährten Mirko Seifert und an meine Tochter Lene. Sie haben immer Vertrauen in mich gesetzt, jeder auf seine Weise, und durch viele kleine und große Gesten die Promotion erst möglich gemacht. Meinem Vater, der den Abschluss dieser Promotion leider nicht mehr erleben konnte, möchte ich diese Arbeit widmen.
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The following parts of this thesis have already been published or submitted (chapter 4, 5 and 6). Chapter 4 (referred to as study): Doerfel, D., Werner, A., Schaefer, M., von Kummer, R. & Karl, A. (in press). Distinct Brain Networks in Recognition Memory Share a Defined Region in the Precuneus. European Journal of Neuroscience. Vol. 30, pp. 1947–1959, 2009. Chapter 5 (referred to as study): Doerfel, D., Werner, A., Moser, D., Schaefer, M., von Kummer, R. & Karl, A. (under revision). BDNF Val66Met is related to Contextual Memory Deficits – A possible Risk Factor for PTSD? Neurobiology of Learning and Memory. Chapter 6 (referred to as study): Doerfel, D., Strobel, A., Moser, D., Werner, A., von Kummer, R. & Karl, A. (submitted). BDNF and 5HTT interaction associated with lower grey matter volume in emotional memory circuitry. Neuroimage.
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1 INTRODUCTION 2 THEORETICAL BACKGROUND 2.1 Memory 2.1.1 Memory systems and their neural correlates 2.1.2 Recognition Memory 2.1.2.1 Dual Process Models of Recognition Memory – Recollection and Familiarity 2.1.2.2 Measurement of Recollection and Familiarity 2.1.2.3 Recollection and Familiarity and the Brain 2.1.3 Molecular Mechanisms of Learning and Memory 2.2 The Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) 2.2.1 BDNF is a member of the neurotrophin family 2.2.2 The BDNF Gene 2.2.2.1 Transcription 2.2.2.2 Trafficking and secretion 2.2.3 The role of BDNF in synaptic plasticity and hippocampaldependent learning
2.2.4 The BDNF Val66Met Polymorphism and Declarative Memory 2.3.2 The 5HT Transporterlinked Polymorphic Region (5HTTLPR)
2.3 The Neurotransmitter Serotonin and its Role for Learning and Memory 2.3.1 Serotonergic system and neurotransmission
2.3.3 Serotonergic Neurotransmission and Memory Function 2.4 Synopsis of the Theoretical Background3 HYPOTHESES AND METHODS 3.1 Research Questions and Hypotheses 3.1.1 Study I3.1.1.1 Question 1: Brain regions related torecollection and familiarity 3.1.1.2 Question 2: Overlapping brain regions 3.1.1.3 Question 3: Networks of brain regions related to recollection and familiarity 3.1.2 Study II
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1 4 4 4 6 7 9 11 25 28 28 29 29 30 31 33 35 35 37 38 43 45 45 45 45 45 46 46
3.1.2.1 Question 1: Effect of BDNF function on recognition performance 3.1.2.2 Question 2: Effect of BDNF function on brain activation 3.1.3 Study III 3.1.3.1 Question 1: BDNF effect on grey matter volume 3.1.3.2 Question 2: 5HTTLPR effect on grey matter volume 3.1.3.3 Question 3: Interaction effect between BDNF and 5HTTLPR 3.2 The Remember Know Task 3.3 Structural and functional Magnetic Resonance Imaging 3.4 Genotyping 4 STUDY: DISTINCT BRAIN NETWORKS IN RECOGNITION MEMORY  SHARE A DEFINED REGION IN THE PRECUNEUS 4.1 Abstract 4.2 Introduction 4.3 Materials and Methods 4.3.1 Subjects 4.3.2 Procedure 4.3.3 fMRI data acquisition 4.3.4 fMRI data analysis 4.3.5 Eventrelated responses analysis 4.3.6 Psychophysiological Interaction Analysis 4.4 Results 4.4.1 Behavioral data 4.4.2 Imaging data – BOLD activations during Remember and Know 4.4.3 Imaging data – functional connectivity of Remember and Know (Psychophysiological Interaction analysis) 4.5 Discussion 4.5.1 Behavioral evidence for distinct recognition processes 4.5.2 Evidence for the activation of distinct brain regions from BOLD response analyses 4.5.3 Evidence for differential involvement of the MTL from Region of Interest Analyses 4.5.4 Evidence for the Involvement of the Precuneus in Recollection 4.5.5 Evidence for a shared function in both recollectionand familiarity 4.5.6 Evidence for two distinct recognition brain networks
VII
46 47 47 47 47 48 49 50 52 53 53 53
57 57 57 58 59 59 60 61 61 62 71 71 72 72 74 75 76 77
4.6 Conclusion 5 STUDY: BDNF VAL66MET IS RELATED TO INDIVIDUAL
 FOR INCREASED PTSD RISK AFTER TRAUMA? 5.1 Abstract 5.2 Introduction 5.3 Materials and Methods 5.3.1 Subjects 5.3.2 Genotyping 5.3.3 Procedure 5.3.4 fMRI data acquisition 5.3.5 fMRI data preprocessing 5.3.6 fMRI eventrelated responses analysis 5.3.7 Behavioral eventrelated responses analysis 5.4 Results 5.4.1 Recognition Performance 5.4.2 Functional Brain Imaging Data 5.4.2.1 Whole Brain Analysis 5.4.2.2 Region of Interest Analysis 5.5 Discussion 5.5.1 Evidence for differential effects of BDNF genotypeon the recognition performance 5.5.2 Evidence for differential effects of BDNF genotypeon brain activations during contextual retrieval 5.5.3 Evidence for differential effects of BDNF genotypeon hippocampal activations during contextual retrieval 5.5.4 Conclusion 5.6 Supplementary Tables 6 STUDY: BDNF AND 5HTT INTERACTION ASSOCIATED
 CONTEXTUAL MEMORY VARIATIONS – POSSIBLE IMPLICATIONS  WITH LOWER GREY MATTER VOLUME IN EMOTIONAL MEMORY
 CIRCUITRY 6.1 Abstract 6.2 Introduction 6.3 Methods and Materials 6.3.1 Subjects 6.3.2 Genotyping 6.3.3 Structural image processing
VIII
81 83
83 84 87 87 87 88 89 89 90 91 91 91 93 93 99 100 101 102 107
108 108 111
111 112 113 113 113 113
6.3.4 Statistical image processing 6.4 Results 6.5 Discussion 6.6 Supplementary Figures 7 GENERAL DISCUSSION 7.1 Summary of the Results and Answers to the Research Questions 7.1.1 Neural Correlates of Recognition Memory 7.1.2 Functional Networks of Recognition Memory 7.1.3 Differential Effects of the BDNF Val66Met Polymorphism on Recollection and Familiarity 7.1.4 Individual Differences in the Grey Matter Volumes of Hippocampus and Amygdala are related to BDNF Val66Met and 5HTTLPR Genotype and their Interaction 7.2 Integration and Critical Discussion 7.2.1 Further evidence for Dual Process Models of Recognition Memory 7.2.2 Precuneus 7.2.3 Left Lateral Temporal Gyrus 7.2.4 Left Prefrontal Cortex 7.2.5 Hippocampus 7.2.6 Amygdala 7.3 Reflection of Methods 7.4 Implications for Future Research 7.5 Summary and Conclusion 8 REFERENCES
IX
114 114 119 120 123 123
123 126
128
131 134
134 136 139 140 143 144 146 148 150 151
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Figure 21: Figure 22:
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Figure 24: Figure 25: Figure 26:
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Figure 42:
Figure 43: Figure 44: Figure 51: Figure 52:
Figure 53:
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Figure 55:
Figure 61: Figure 71:
Figure 72: Figure 73:
Figure 74:
Figure 75:
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Long term memory systems Signaldetection theory and receiver operator characteristic in the Unequal Variance Signal Detection model. Signaldetection theory and receiver operator characteristic in Dual Process Signal Detection model. The medial temporal lobes. Schematic drawing of a coronar slice of the hippocampus . The serotonergic system in the brain. Study design of the recognition task in studyand. Procedure of the recognition phase in studyand. Main Effect of Recognition. Region of Interest (ROI) analysis. Region that is activated during recollection and familiarity . Regions that are functional connected to left Precuneus. Behavioral recognition performance in the two BDNF groups. Bold responses during contextual memory in the Met/Val as compared to the Val/Val group. Contextual Memory in the Met/Val as compared to the Val/Val group Bold responses during contextual memory in the Met/Val as compared to the Val/Val group in the Hippocampus. Contextual Memory in the Met/Val as compared to the Val/Val group in the hippocampus. Interaction effect in both the amygdala and the hippocampus. Signal transduction pathways by which brainderived
6 10 10 17 17 36 49 50 64 65 67 69 92 97 98 100 101 118 133 neurotrophic factor (BDNF) and serotonin (5hydroxytryptamine, 136 138 139 141
HT) regulate neuronal plasticity. Possible relationships between recollection and familiarity. Overlap (right) between hippocampal formation correlations in a resting state analysis (left) and regions that show a recollection success effect Projection of grey matter volume reductions in the right precuneus in carriers of the BDNF 66Met allele. Projection of the brain activations during recollection responses as compared to familiarity responses.
Figure S 61: Projection of grey matter volume differences in the amygdala. Figure S 62: Projection of grey matter volume differences in the hippocampus Figure S 63: Projection of grey matter volume differences in the anterior cingulate gyrus.
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118 119 120
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