Hétérocyclisations en présence de sels cuivreux, Heterocyclisations in the presence of cuprous salts

De
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Sous la direction de Jérôme Thibonnet
Thèse soutenue le 10 juillet 2009: Tours
Nous avons mis au point une réaction tandem couplage/cyclisation entre des dérivés acides carboxyliques ß-iodés et des alcynes vrais en présence sels de cuivre. Cette transformation conduit régio et stéréosélectivement à la formation de ?-alkylidènebuténolides. Les différents essais effectués ont montré que la méthodologie tolère un grand nombre de substrats et de fonctions. L’extension de la réactivité sur des acides carboxyliques a,ß-dihalogénés nous a permis d’accéder régio et stéréosélectivement à la formation d’a-halogéno-?-alkylidènebuténolides. La conservation d’un halogène sur le buténolide obtenu dénote la flexibilité de la transformation et permet ensuite d’étendre la structure du buténolide par les réactions de couplage croisés. Cette flexibilité nous a permis d’accéder à la synthèse de rétinoïdes et de précurseurs de nostoclides I et II. Une étude annexe sur des substrats de type aromatiques et hétéroaromatiques a montré l’invertion de la régiosélectivité au profit de la formation d’a-pyranone. Ces essais ont conduit à la synthétiser de nombreux indoles, isocoumarines et thiophènes originaux.
-Acides ß-halogéné-aß-insaturés
-Acides aß-dihalogéné-aß-insaturés
-Butyrolactones
-A-pyrones
-?-alkylidènebutenolides
-Nostoclides
-Stéréoselectivité
We have developed a tandem coupling/cyclization reaction between ß-iodided acrylic acid derivatives and true alkynes in the presence of copper salts. This transformation led regio and stereoselectively to the formation of ?-alkylidenebutenolides. Different tests have shown that the method tolerates many substrates and functions. The extension of the reactivity on a,ß-dihalogenated acrylic acids derivatives allowed us to access regio and stereoselectively to the formation of a-halo-?-alkylidenebutenolides. The conservation of a halogen on the butenolides obtained indicates the flexibility of the process and allows then the extention of the butenolide structure by cross-coupling reactions. This flexibility has allowed us to access to the synthesis of retinoids and nostoclides I and II precursors. An annex study on other substrates like aromatic and heteroaromatic systems showed the inversion of the regioselectivity of our methodology in favor of the formation of a-pyranone. These tests led to the synthesis of many original indoles, isocoumarines and thiophenes moieties
Source: http://www.theses.fr/2009TOUR4021/document
Publié le : vendredi 28 octobre 2011
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UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS


ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences et Technologies
Équipe EA 4244 – Laboratoire de Physicochimie des Matériaux et
des Biomolécules (PCMB)

THÈSE
présentée par :
Samuel INACK NGI

soutenue le : 10 juillet 2009


pour obtenir le grade de : Docteur de l’Université François - Rabelais
Discipline/ Spécialité : Chimie Organique

Hétérocyclisations en présence de sels
cuivreux




Président
M. DUCHENE Alain Professeur, Université François-Rabelais, Tours

Rapporteurs
Mme AUBERT Corinne Directeur de Recherche CNRS, Paris VI
M. VAN de WEGHE Pierre Professeur, Université de Rennes I

Examinateurs
M. ABARBRI Mohamed Professeur, Université François-Rabelais, Tours
M. PARRAIN Jean-Luc Directeur de Recherche CNRS, Aix-Marseille III
M. THIBONNET Jérôme Professeur, Université François-Rabelais, Tours


Directeur de thèse
M. THIBONNET Jérôme Professeur, Université François-Rabelais, Tours
À Onia et Isabelle

À mes parents

À tous ceux que j’aime Remerciements
Je tiens spécialement à exprimer ici toute ma reconnaissance et ma gratitude à
Madame Aubert Corinne, Directeur de Recherche au CNRS à l’Université de Paris VI,
Monsieur Van de Weghe Pierre, Professeur à l’Université de Rennes I et Monsieur Parrain
Jean-Luc, Directeur de Recherche CNRS à l’Université d’Aix-Marseille III, qui m’ont fait
l’honneur de juger ce travail.
Je ne sais vraiment comment remercier à leurs justes valeurs Messieurs Duchêne Alain
et Thibonnet Jérôme, tous deux Professeurs à l’Université François-Rabelais de Tours. Je leur
dois tellement qu’il m’est extrêmement difficile de trouver les mots adéquats pour exprimer
ce que je ressens à leur égard. Qu’ils trouvent néanmoins ici mes plus précieux remerciements
pour le crédit qu’ils m’ont accordé en acceptant de me prendre en thèse, pour leur
disponibilité et leur aide constante tant sur le plan scientifique que sur le plan humain.
Je tiens à remercier chaleureusement Monsieur Abarbri Mohamed, Professeur à
l’Université de Tours pour sa grande disponibilité et les très nombreux conseils et
explications qu’il m’a prodigué.
Mes pensées vont naturellement vers Jean-Claude Kizirian et Ivan Carcenac que j’ai
assailli de tout un tas de questions aussi farfelues les unes que les autres ; je vous remercie du
temps que vous avez consacré à me répondre. Je n’oublie pas, Zineb Bahlaouan, Elsa Anselmi
Charlotte Beord et Khalid Zine sans qui la vie de notre équipe ne serait pas la même.
Je ne saurai oublier de remercier l’ensemble de mes enseignants et encadrants de
stages divers pour les connaissances prodiguées et surtout mes différents employeurs qui ont
indirectement financé une partie de ma thèse.
Je remercie les plateaux d’analyses de Tours et de Marseille pour les spectres de
masses et les analyses par diffraction des rayons X.
Je termine ces remerciements par une pensée envers mes petits stagiaires, Bailly
Laurent et Buet Philippe à qui je souhaite une bonne continuation et beaucoup de succès.
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Résumé
Les hétérocycles que l’on retrouve dans une large proportion de substances naturelles,
ont une grande importance du fait de l’activité de certains d’entre eux sur les organismes
vivants. En effet, de par leurs activités, nombre de composés hétérocycliques sont utilisés
comme médicament. De très nombreuses publications concernent plus ou moins directement
ces structures, dont les plus courantes contiennent de l’oxygène ou de l’azote.
Les réactions d’hétérocyclisation sont le plus souvent décrites par des réactions de
cyclisation inter ou intramoléculaires, en milieu acide ou basique, avec usage ou non de sels
de métaux comme le fer, l’argent, le palladium, le cuivre ou l’or, ceci en proportion
stoechiométique ou catalytique. La fermeture sélective de ces cycles constitue toujours un
challenge pour les chimistes organiciens.
Nous nous sommes intéressés dans ce manuscrit à la synthèse sélective de -
butyrolactones et d’ -pyrones. Nous avons pu montrer que l’opposition d’acides , -
insaturé- -halogénés et d’alcynes vrais en présence de sels de cuivre au degré d’oxydation (I)
conduit sélectivement selon le type de substrat à la production de l’une ou l’autre de ces deux
structures selon un mécanisme de type tandem couplage-hétérocyclisation. La validation du
protocole réactionnel montre que l’on peut s’affranchir de l’utilisation de complexes de
métaux plus coûteux comme les complexes du palladium.
L’extension de la réaction à des substrats acides , -insaturé-, -dihalogénés a
conduit uniquement à l’obtention de buténolides -halogénés, montrant ainsi une sélectivité
réactionnelle sur les halogènes. La réactivité de l’halogène en a été mise en évidence par
des réactions de couplage classiques, permettant d’envisager de créer facilement de nouveaux
buténolides.
Par cette réaction tandem nous accédons à la synthèse de précurseurs de substances
naturelles comme les nostoclides I et II ou d’analogues de la vitamine A.
Mots clés :
Réaction tandem – régiosélectivité – stéréosélectivité – cyclisation intramoléculaire – acides
-halogéné , insaturés – acides , dihalogénés , insaturés – butyrolactones – -pyrones
– -alkylidènebuténolides – indoles – thiophènes – isocoumarines – nostoclides rétinoïdes. g
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Résumé en anglais
The heterocycles which are found in a broad proportion of natural substances, have a
great importance because of the activity of some of them on the living organisms. Indeed
from their effects, many of heterocyclic compounds are used like drug. Very many
publications relate more or less directly to these structures, which the most part contains
oxygen or nitrogen.
The heterocyclisation reactions are generally described by intramolecular cyclization
reactions or not, in acid or basic medium, with use or not of metal salts as iron, silver,
palladium, copper or gold salts, this in stoechiometic or catalytic proportions. The selective
closing of these cycles still constitutes a challenge for the organician chemists.
We were interested in this work in the selective synthesis of -butyrolactones and -
pyrones. We could show that the reaction between -halogenated -unsaturated acids and
terminal alkynes in the presence of cuprous salts in mild conditions led selectively, according
to the type of substrate, to the production of one or the other of these two structures in a
coupling-heterocyclization tandem reaction. The validation of the reactional protocol shows a
new heterocyclisation way free from the use of more expensive metal complexes like
palladium complexes.
The extension of the reaction to , -dihalo-, -unsaturated acid substrates led only to
-halogenated buténolides, showing a reactional selectivity from the position of each halogen.
The reactivity of the remaining halogen was tested by traditional coupling reactions,
making it possible to plan to easily create a library of this class of product. This may show a
possible interest in “drug-design”.
It was possible to us, using this tandem reaction, to reach the synthesis of precursors of
natural substances like nostoclides I and II or analogues of vitamin A.
Keywords :
Tandem reaction – regioselectivity – stereoselectivity – intramolecular cyclisation – -
halogeno , -unsaturated acids – , -dihalogeno , -unsaturated acids – butyrolactones –
pyranones -pyrone – -alkylidenebutenolides – indoles – thiophens – isocoumarins –
nostoclides retinoids. g
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Table des matières
Introduction ..................................................................................................................................
Première partie : Utilisation du cuivre en réaction de couplage carbone-carbone, carbone-
hétéroatome ..................................................................................................................................
I. Le cuivre dans la création de liaisons carbone-carbone ..................................................... 5
I.A. Utilisation stoechiométrique du cuivre : Les organocuivres ...................................... 5
I.A.1. Les organocuivreux ............................................................................................ 6
I.A.2. Les homo et hétéro organocuprates .................................................................... 9
Les cuprates de Gilman .............................................................................................. 9
Le réactif de Lipshutz ............................................................................................... 10
I.B. Utilisation du cuivre en réaction de couplages catalytiques .................................... 13
I.B.1. Le couplage de Glaser ...................................................................................... 13
I.B.2. Le couplage de Cadiot-Chodkiewicz ............................................................... 14
I.B.3. La réaction d’Ullmann ..................................................................................... 15
I.B.4. Synthèses de propargylamides et propargylamines ......................................... 18
II. Le cuivre dans la création de liaisons C-Hétéroatome : synthèses d’éthers et d’alkyl
(aryl)amines .............................................................................................................................. 23
II.A. Modifications de la réaction d’Ullmann ................................................................... 23
II.A.1. Cas des arylamines et arylamides ..................................................................... 23
II.A.2. Cas des éthers ................................................................................................... 25
II.A.3. Synthèse d’éthers à partir d’organostanniques ................................................. 26
II.A.4. Ullmann sur des systèmes non-aromatiques .................................................... 26
II.B. Couplages d’acides boroniques : Synthèse de Chan-Lam-Evans ............................ 27
III. Le cuivre en synthèse hétérocyclique ........................................................................... 31
III.A. Réactions tandem couplage - hétérocyclisation ................................................... 31
III.B. Hétérocyclisations cuprocatalysées ...................................................................... 32
III.B.1. Synthèse d’indoles ............................................................................................ 32
III.B.2. Synthèse d’imidazopyridines ........................................................................... 33
III.C. Synthèse d’azides : «Click chemisty» .................................................................. 34
Conclusion ............................................................................................................................ 36
Deuxième partie : Synthèse de -alkylidènebuténolides et d’ -pyrones ....................................
I. Synthèse de -alkylidènebuténolides ................................................................................ 37
I.A. Synthèse de -alkylidènebuténolides : Rappels bibliographiques ............................ 39 b
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I.A.1. Contractions ou extensions de cycles oxygénés ............................................... 39
I.A.2. Condensations sur des cycles de type furane ................................................... 44
I.A.3. Cyclisation de chaînes oxygénées ouvertes ..................................................... 47
Conclusion ........................................................................................................................ 66
I.B. Notre apport à la synthèse de buténolides ................................................................ 67
I.A. Synthèse d’acides -halogéno-, -insaturés ....................................................... 68
I.B. Etude des paramètres de la réaction ..................................................................... 70
I.C. Discussion ............................................................................................................ 74
Conclusion ........................................................................................................................ 88
II. Synthèse de -halogéno- -alkylidène buténolides ........................................................... 91
II.A. Rappels bibliographiques ......................................................................................... 91
II.A.1. Synthèse d’acides , -dihalogéno-, -insaturés ............................................. 92
II.B. Nos résultats de cyclisation ...................................................................................... 98
II.C. Réactivité de l’halogène en position du carbonyle ............................................. 103
II.C.1. Couplage de type Suzuki ................................................................................ 103
II.C.2. Synthèse de type Negishi ............................................................................... 104
III. Application de la méthodologie à d’autres structures ................................................ 106
III.A. Synthèse d’isocoumarines via l’acide o-iodobenzoïque .................................... 106
III.A.1. Rappels bibliographiques ............................................................................... 106
III.A.2. Nos résultats ................................................................................................... 111
III.B. Synthèse de dérivés d’indoles ............................................................................ 113
III.B.1. Préparation des matières premières ................................................................ 113
III.B.2. Essais de cyclisation ....................................................................................... 116
III.C. Synthèse de dérivés du thiophène ...................................................................... 121
IV. Applications à la synthèse de produits naturels et analogues ..................................... 123
IV.A. Synthèse totale de rétinoïdes .............................................................................. 123
IV.A.1. Rappels bibliographiques ............................................................................... 123
IV.A.2. Synthèse des alcynes ...................................................................................... 124
IV.A.3. Synthèse d’analogues de rétinoïdes ................................................................ 125
Conclusion ...................................................................................................................... 127
IV.B. Essais de synthèse totale de nostoclides ............................................................. 128
IV.B.1. Rappels bibliographiques ............................................................................... 128
IV.B.2. Synthèses des acides ....................................................................................... 129

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