Impact du fractionnement du traitement sur les propriétés radiosensibilisantes du bortézomib sur deux modèles de gliome malin humain xénogreffés, Impact of treatment fractionation on the radiosensitizing properties of bortezomib on two human malignant glioma models xenografted

De
Publié par

Sous la direction de Pascal Chastagner
Thèse soutenue le 23 octobre 2008: Nancy 1
Les gliomes malins, tumeurs du système nerveux central les plus fréquentes ont un pronostic particulièrement sombre. Parmi les traitements standards de ce type de tumeurs, la radiothérapie occupe une place prépondérante mais son utilisation est limitée en raison de la mauvaise tolérance du tissu cérébral normal. Une des stratégies visant à améliorer l’efficacité de la radiothérapie consiste en l’administration concomitante d’un agent radiosensibilisant. Les inhibiteurs de protéasome sont une nouvelle classe d’agents anticancéreux et le bortézomib (Velcade®), chef de file de cette nouvelle classe, possède une AMM dans le traitement du myélome multiple. Les objectifs de nos travaux sont d’évaluer le potentiel radiosensibilisant du bortézomib sur deux modèles de gliome malin humain xénogreffés chez la souris nude. Nous avons apporté une attention particulière à l’impact du fractionnement du bortézomib et de la radiothérapie sur l’efficacité antitumorale de l’association. Nos résultats montrent que le bortézomib est un radiosensibilisant puissant sur les deux modèles de gliome malin utilisés mais que ce pouvoir est perdu lorsque les deux modalités thérapeutiques sont délivrées selon des doses et des schémas d’administration pertinents au regard de la clinique. En condition de traitement fractionné, nos études montrent également que le bortézomib induit une diminution de l’apoptose radio-induit, probablement en lien avec une perte de son activité inhibitrice du protéasome au fil des injections. Enfin, la place du facteur de transcription NF-?B dans la réponse à la radiothérapie fractionnée ou non pour le type tumoral que nous avons étudié est discutée. En conclusion, nos travaux insistent sur la nécessité de réaliser des études précliniques dans des conditions les plus proches possibles de la situation clinique, afin d’apporter des éléments plus prédictifs de la réponse chez l’Homme.
-fractionnement du traitement
Malignant gliomas are the most common neoplasm of the central nervous system and patients prognosis remains dismal, despite aggressive surgery, radio- and chemotherapy. Radiotherapy is a major treatment modality in this tumoral type but its usefulness is limited by normal brain tissue toxicity. The concomitant administration of a radiosensitizing agent is an innovative strategy to improve ionizing radiations efficacy. Bortezomib (Velcade®) belongs to a new class of anticancer agents, i.e. the proteasome inhibitors, and this molecule has been approved for the treatment of multiple myeloma. Our objectives are to study the radiosensitizing properties of bortezomib on two human malignant glioma models xenografted onto nude mice. Our work was designed to evaluate the impact of treatment fractionation on the antitumor activity of the concomitant association of bortezomib and radiotherapy. Our results show that bortezomib is a potent radiosensitizer on our two malignant glioma models but these properties are lost when treatments are fractionated according to a typical clinical schedule. In conditions of fractionated treatment, we demonstrate that bortezomib reduces the radio-induced apoptosis. This may be linked to the loss of the inhibitory properties of bortezomib secondary to consecutive infusions. We also evaluate the importance of the transcription factor NF-?B in the radioresponse of the malignant glioma xenografts used. Finally, our work emphasizes on the importance of performing preclinical studies using doses and therapeutic schedule mimicking the clinical settings to provide more predictive results of treatment response in Humans.
Source: http://www.theses.fr/2008NAN10132/document
Publié le : mercredi 26 octobre 2011
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http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php
http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm NANCY UNIVERSITE
2008
ECOLE DOCTORALE "BIOLOGIE SANTE ENVIRONNEMENT"


THESE

Présentée et soutenue publiquement

le 23 octobre 2008


pour obtenir le titre de

DOCTEUR DE L'UNIVERSITE
HENRI POINCARE - NANCY 1
Mention Pharmacologie


par Marianne LABUSSIERE

Née le 3 avril 1981


Titulaire du Diplôme d'Etudes Approfondies
Bioingénierie - Biomatériaux


Sujet :
IMPACT DU FRACTIONNEMENT DU TRAITEMENT
SUR LES PROPRIETES RADIOSENSIBILISANTES DU BORTEZOMIB
SUR DEUX MODELES DE GLIOME MALIN HUMAIN XENOGREFFES





MEMBRES DU JURY


Juges : Pr. Pascal CHASTAGNER (Directeur de Thèse)
Pr. Jean-Louis MERLIN

Rapporteurs : Pr. Philippe MAINGON
Dr. Didier FRAPPAZ



NANCY UNIVERSITE
2008
ECOLE DOCTORALE "BIOLOGIE SANTE ENVIRONNEMENT"


THESE

Présentée et soutenue publiquement

le 23 octobre 2008


pour obtenir le titre de

DOCTEUR DE L'UNIVERSITE
HENRI POINCARE - NANCY 1
Mention Pharmacologie


par Marianne LABUSSIERE

Née le 3 avril 1981


Titulaire du Diplôme d'Etudes Approfondies
Bioingénierie - Biomatériaux


Sujet :
IMPACT DU FRACTIONNEMENT DU TRAITEMENT
SUR LES PROPRIETES RADIOSENSIBILISANTES DU BORTEZOMIB
SUR DEUX MODELES DE GLIOME MALIN HUMAIN XENOGREFFES





MEMBRES DU JURY


Juges : Pr. Pascal CHASTAGNER (Directeur de Thèse)
Pr. Jean-Louis MERLIN

Rapporteurs : Pr. Philippe MAINGON
Dr. Didier FRAPPAZ  
Remerciements Remerciements









A M. le Professeur Pascal CHASTAGNER,

Depuis mon passage en tant qu’externe dans votre service à l’Hôpital d’Enfants,
vous me faites l’honneur de diriger mes travaux de recherche et de me faire
partager votre passion pour la recherche préclinique en oncologie. Vous avez su
m’encadrer tout en me laissant une grande liberté d’action et d’idées et vous
m’avez également permis de m’investir dans la gestion du laboratoire. Sans
compter, vous avez mis à ma disposition vos compétences scientifiques, médicales
et pédagogiques et m’avez accordé votre confiance. Que ce soit pour moi
l’occasion de vous remercier vivement pour tout ce que vous m’avez appris et de
vous exprimer ma reconnaissance et mon profond respect.


A M. le Professeur Jean-Louis MERLIN,

Depuis le début de mes travaux de recherche à la Faculté de Médecine, vous
m’avez toujours accueillie avec bienveillance au sein du Laboratoire de Recherche
en Oncologie du Centre Alexis Vautrin, me permettant ainsi de profiter de
l’expérience et des précieux conseils de votre équipe. Vous me faites aujourd’hui
l’honneur de présider ce jury de thèse. Veuillez trouver ici mes sincères
remerciements et l’expression de toute ma reconnaissance.



  
A M. le Professeur Philippe MAINGON,

Je suis très sensible à l’honneur que vous me faites de participer à ce jury et d’être
rapporteur de cette thèse, et ce en dépit de vos nombreuses obligations. Veuillez
trouver ici l’expression de mes remerciements les plus vifs.


A M. le Docteur Didier FRAPPAZ,

Vous avez accepté de juger cette thèse et d’en être le rapporteur. Que ce soit pour
moi l’occasion de vous remercier vivement et de vous exprimer toute ma
reconnaissance.


A M. le Professeur François PLENAT,

Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire ont été réalisés au sein de
votre laboratoire à la Faculté de Médecine, ainsi que dans le service d’Anatomie et
de Cytologie Pathologiques du CHRU que vous dirigez. Je vous remercie pour vos
précieux conseils, notamment pour les études en immunohistochimie, ainsi que
pour avoir mis à ma disposition le personnel et les compétences de votre service.


A M. le Docteur Luc TAILLANDIER,

Depuis mon arrivée au laboratoire, tu as suivi avec beaucoup d’attention mon
parcours et nous avons toujours eu des discussions constructives autour de mes
travaux. Avec beaucoup d’humanité et de gentillesse, tu as su me faire partager tes
connaissances en neuro-onco-biologie. Trouve ici l’expression de toute ma
reconnaissance et de toute mon admiration. J’espère vraiment que nous
poursuivrons cette "collaboration" si enrichissante.



  
A Sophie PINEL,

Tu as guidé mes premiers pas en recherche. Trouve ici l’expression de mes
remerciements les plus sincères.


A Mme le Docteur Valérie BERNIER,

Vous avez toujours facilité ma venue dans le Département de Radiothérapie du
Centre Alexis Vautrin. Trouvez ici l’expression de toute ma reconnaissance.


A Marie-Claire LANHERS,

J’espère avoir su répondre à toutes vos "questions"… Merci pour nos discussions
si constructives… J’aurai toujours plaisir à travailler avec vous…


A Bernadette CUNIN, Dominique MENG et Claudine MAIRE,

Pendant ces cinq années passées en votre compagnie, j’ai souvent compté sur vous
et vos compétences. Je ne peux que vous remercier pour votre disponibilité et votre
efficacité. Un grand merci pour votre aide.


A Céline, Emile et Nassir,

Si discrets, et pourtant si indispensables à mes travaux… Un très grand merci !


  
A tous les membres du Service de Pathologies du CHU,

Je vous remercie pour votre accueil et vos conseils pour la réalisation des lames
d’immunohistochimie. J’adresse également des remerciements particuliers à Mme
Nathalie MONHOVEN du Service Commun de Biologie Moléculaire du CHU pour
les expérimentations en RT-PCR quantitative.


A l’équipe de recherche du Centre Alexis Vautrin,

Je suis souvent venue vous poser des questions ou vous emprunter du matériel et
vous avez toujours répondu présents. Merci en particulier à Mme le Pr. Lina
BOLOTINE et Mme le Dr. Sophie MARCHAL qui avez mis à ma disposition votre
matériel et vos compétences pour les expérimentations en fluorescence et en
cytométrie en flux


A mes parents,

Vous m’avez toujours soutenue et encouragée dans tout ce que j’ai entrepris.
Trouvez dans cette thèse l’expression de mes remerciements les plus sincères.


A Marc,

Sans toi, je n’aurais pas fini cette thèse…
Avec tout mon amour…


A Hélène, Etienne et Blandine, mes frères et sœurs,

Votre énergie et votre joie de vivre m’épatent autant qu’elles m’encouragent. Merci
pour les réponses à mes questions "médicales", l’apprentissage de l’élevage des
bovins et l’initiation aux différentes disciplines du droit !!! Je ne vous souhaite que
le meilleur…
  
A Marion,

Merci de m’avoir soutenue et d’avoir suivi avec autant d’intérêt mes travaux de
recherche. Je te remercie également pour les cours de bactériologie du samedi
matin… Je te souhaite le meilleur des épanouissements dans ton nouvel horizon
parisien, mais je ne doute pas qu’il sera riche !!! Avec toute mon amitié…


A Magali, Céline et Aurore,

Nous avons partagé les mêmes bancs à la fac et les mêmes fous rires... A votre
bonne humeur et votre enthousiasme si communicatifs… Que notre amitié perdure
malgré la distance…


A Raphaël,

Merci pour l’intérêt que tu portes à mon travail de recherche, et pour ta
disponibilité, en dépit de tes multiples activités. Un immense merci pour ta
participation à la rédaction de mes publications.


A Emilie, Natacha, Guillaume, Suzanne, Caroline, Camille et Philippe,

De plus ou moins près, vous avez tous contribué à cette thèse. Partager vos
premiers pas en recherche a été un vrai plaisir !! Votre travail a toujours été
impeccable et votre bonne humeur un recours précieux. Que votre route soit
longue…


  
Aux équipes des pharmacies Lavigne à Foug et Nouvelle à Golbey,

Je vous remercie pour tout ce que vous m’avez appris lors de mon passage dans
vos officines. J’ai beaucoup apprécié la chaleur de votre accueil et votre bonne
humeur. Merci beaucoup !!


Aux associations qui ont financé mes travaux,

Ce travail de recherche a été réalisé grâce au précieux soutien financier de la
Ligue contre le Cancer (Comités Lorrains), de l’Association des Neuro-Oncologues
d’Expression Française et de l’Association pour la Recherche sur le Cancer. Que
cette thèse soit l’expression de mes plus sincères remerciements.



 

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