KIAA 0510, Ténascine R, et astrocytomes pilocytiques, KIAA 0510, Tenascin R and pilocytic astrocytomas

De
Publié par

Sous la direction de Dominique Figarella-Branger
Thèse soutenue le 22 octobre 2010: Aix Marseille 2
Les gliomes sont les tumeurs primitives les plus fréquentes du système nerveux central. Cette dernière décennie, l’apport de la biologie moléculaire a permis de mieux appréhender leurs comportements et de mieux préciser leur origine. Nous avons montré que le profil moléculaire des glioblastomes (grade IV dans la classification de l’OMS) et celui des astrocytomes pilocytiques (grade I dans la classification de l’OMS) différait notamment par l’expression d’un gène nommé KIAA 0510. La caractérisation de sa séquence nous a mené à nous intéresser à la Ténascine R, une glycoprotéine de la matrice extracellulaire impliquée dans les processus de migration et de différenciation cellulaire. Par ailleurs, l’expression de la Ténascine R pendant le développement, suggère son implication au cours de la corticogenèse.Dans le but de mieux comprendre l’origine des astrocytomes pilocytiques, notamment ceux de la région des voies optiques, nous avons mis en évidence au niveau du chiasma optique en développement des cellules de la glie radiaire à partir desquelles les astrocytomes pilocytiques des voies optiques pourraient dériver.
-Kiaa 0510
-Ténascine R
-Astrocytome pilocytique
-Matrice extracellulaire
-Corticogenèse
Gliomas are the most frequently occurring primary tumors in the central nervous system. These last years, molecular biology technics allowed a better understanding of the gliomagenesis as well as behaviour of these tumors. We have previously shown that molecular profiling of glioblastomes (WHO grade IV) and pilocytic astrocytomas (WHO grade I) differed for KIAA 0510 gene expression. This sequence was fully characterized and shown to be part of the tenascin R gene encoding for an extracellular matrix glycoprotein involved in migration and cell differentiation. In addition, during development, Tenascin-R may be involved in corticogenesis.In parallel, in the developing optic chiasm, we evidenced cells with radial glial characteristics from which the hypothalamo-chiasmatic pilocytic astrocytomas could derive.
-Kiaa 0510
-Tenascin R
-Pilocytic astrocytomas
-Extracellular matrix
-Corticogenesis
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20684/document
Publié le : jeudi 27 octobre 2011
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UNIVERSITÉ DE LA MEDITERRANÉE

FACULTE DE MÉDECINE DE MARSEILLE

Ecole Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé


THESE DE DOCTORAT


Présentée et publiquement soutenue par

Melle Ikbale EL AYACHI

Le 22 Octobre 2010
Pour obtenir le grade de

DOCTEUR de L’UNIVERSITÉ de la MÉDITERRANÉE

Spécialité Neurosciences



KIAA 0510, Ténascine R, et astrocytomes pilocytiques
_______________________________________________________________________________

Thèse dirigée par Mme le Pr. Dominique Figarella-Branger

INSERM UMR 911-CRO2

Equipe : « Angiogenèse, invasivité et microenvironnement tumoral »




Jury :

Mme le Dr Michelle FEVRE-MONTANGE Présidente
Mme le Pr Dominique FIGARELLA-BRANGER Directrice de thèse
Mme le Pr Catherine GODFRAIND Rapporteur externe
Mme le Dr Homa ADLE-BIASSETTE Rapporteur externe
Mme le Dr Nathalie BAEZA-KALLEE Examinatrice
















A mes Parents
A Walid…

’adresse mes sincères remerciements au Docteur Michelle Fèvre-Montange de
m’avoir fait l’honneur de présider cette thèse. J
Je remercie infiniment le Professeur Catherine Godfraind et le Docteur Homa
Adle-Biassette d’avoir accepté et d’avoir pris le temps d’examiner ce manuscrit.
Au Professeur Dominique Figarella-Branger, je vous serais toujours reconnaissante de
m’avoir accueillie au sein de votre équipe, d’avoir dirigé cette thèse, de m’avoir fait
confiance et de m’avoir accompagnée jusqu’au bout. Merci pour cet exemple de dynamisme
et de rigueur ! Vous êtes une chef remarquable !
A Nathalie, dans la vie, il y a des personnes que l’on croise et puis d’autres que l’on
rencontre, j’ai eu la chance de te rencontrer. Merci d’avoir consacré autant de temps et de
patience (et Dieu sait qu’il t’en a fallu !!!…) à faire de moi celle que je suis aujourd’hui.
Merci pour ton encadrement, ton soutien, ton amitié… Tu as été une responsable géniale et tu
as participé à l’apprentissage de ma carrière scientifique qui en ferait pâlir plus d’un. Merci
pour tout ce que tu m’as apporté, de m’avoir éclairée et de m’avoir aidée à grandir chaque
jour un peu plus !… Alors, comment, après tout cela, ne pas être plus épanouie?
A ma Carole, que serait cette thèse sans toi ?....???!!?!!.... Cette gentillesse, cet optimisme et
cette générosité qui émanent de toi, n’ont rendu ces années que plus belles encore! Merci
pour ton aide si précieuse, tes conseils si enrichissants, ton écoute, tes grandes qualités
humaines … ton amitié ! Tu m’as accompagné comme une grande sœur, merci de m’avoir
tant appris ! Tu as été ma complice de tous les jours et celle qui sait décoder l’ikbélien
comme personne ! Merci pour tous ces moments fabuleux qui pourraient être le sujet d’une
autre thèse (en 5 volumes évidemment!).
A Carla Fernandez, merci pour ta disponibilité, pour tes réflexions et ces discussions si
constructives qui ont permis de mener à bien cette thèse.
A Célia, sur qui j’ai toujours pu compter! Ton amitié et ton soutien durant ces années ont été
si précieux. Merci d’être mon réveil, mon ouvre boite, mon infirmière, ma secrétaire, ma
supportrice, mon attaché de presse, ma collègue, ma copine, mon acolyte, ma confidente, ma
complice, ma sœur, ma bouffée d’oxygène, ma Poulette!Pour faire un « bilan des bilans », tu
as fait le « meilleur job au monde » !!! Tu gardes toujours une place pour mes charentaises et
ma brosse à dent, merci pour ta gentillesse, ta générosité, ta complicité et pour tout ces
moments merveilleux.
A Fred, qui dans les moments les plus difficiles de discernements, entre mes clones J248 et
M543, a toujours su trouver « The phrase » qui me remontait le moral et qui me faisait
surtout rire, me rappelant sans cesse que « pour être un bon chercheur, il faut d’abord être
un bon technicien !» Maintes fois tu as volé mon flux mais c’est sans rancune… en échange je
n’ai eu que des parties de fou rire. Merci pour cette complicité, ce soutien moral. Alors pour
tout cela, ok ! Je te l’accorde…Ave Fredus !
Un grand merci à Carine JJ, pour ton aide et tes précieux conseils, ta disponibilité tout
particulièrement cet été. Je garde le souvenir de discussions enrichissantes, du piano au
chromosome, il n’y a toujours eu qu’un pas.
A Aurélie, merci pour ces bons moments partagés ensemble et ces parties de fou rire, merci
pour ton énergie et ton soutien tout au long de ces années.
A ma Guylaine,… Ah ! Ma Guylaine !…Ma Endora ! Que serait cette aventure sans toi ! Tu
es irremplaçable ! Tu as été une mère pour moi ! Merci pour ton immense gentillesse et ta
grande générosité, « carrée » et bonne vivante, tu es un tourbillon de bonheur…tu resteras
toujours ma Annodam préférée !
A Dominique, DI, merci pour toute ta gentillesse, ta fraîcheur, pour tous ces bons plats que
j’ai eu la chance de goûter. Tu restes mon exemple de dynamisme et d’épicurisme. A quand
les Embiez !
A Philippe, Françoise et Mireille, merci pour votre gentillesse, votre travail, et votre
efficacité.
A l’ensemble de l’équipe, à toute les personnes que j’ai eu la chance de croiser tout au long
de ces années : techniciens, chercheurs, thésards, post doc, médecins, secrétaires, merci
d’avoir rendu cet environnement si familier et chaleureux Corinne, Béma, Lenaïg, Véro,
l’Houcine, Monsieur Pélissier, Mauricette, Lorena, André, Brigitte, Cathy, Rhizlaine, Echata,
merci pour toute la sympathie que vous m’avez témoigné.
Enfin, la recherche ne pourrait avancer sans de fidèles soutiens :
A l’association Amélie la Vie, je tiens à vous exprimer ma gratitude pour tout ce que vous
faites pour nous. Merci de faire avancer les choses, pour votre soutien moral et financier.
A Madame David et à l’association ARTC Sud. Je suis très reconnaissante pour tout ce que
vous faite pour nous.
A ma Famille, à mes Parents… les plus merveilleux au monde ! Mes Ailes !
A ma mère, qui m’a toujours appris que la Connaissance et le Savoir étaient les meilleurs
atouts d’une femme Epanouie. A mon Père, qui m’a toujours poussé à croire en moi et à
persévérer pour être une femme Accomplie : «Vouloir c’est Pouvoir ! ».
Ce sont des règles que vous n’avez eu cesse de m’enseigner et que j’essais au mieux
d’appliquer ; cette Thèse a été aussi importante pour vous que pour moi et pour toutes les
Raisons que nous connaissons elle est, sans aucun doute, aussi la vôtre.
A Jihane, The Sister ! Merci pour ton soutien depuis toutes ces années, et ces derniers temps,
12000 km l’une de l’autre, ne nous ont que plus rapprochées.
A Oussama, The Frangin hors pair ! Merci pour ta présence, ton humour et ton soutien quand
j’en ai eu besoin.
A Walid, mon garde fou, ma force, merci pour tout ce que tu m’apportes. Tes leçons de Vie et
de Courage m’ont chaque jour conforté dans mes propres choix, merci de m’enrichir autant,
de veiller sur moi et de me rappeler sans cesse que le plus important est d’apprécier le
moment présent.













TABLE DES MATIERES













Table des matières
TABLE DES MATIERES

LISTE DES ABREVIATIONS 1
AVANT PROPOS 4

CHAPITRE I: Introduction bibliographique
I. DEVELOPPEMENT DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL 6
I.1 Généralités 6
I.2 Formation du système nerveux central 6
I.3 Formation et organisation du cortex cérébral 7
I.3.1 La neurogénèse chez l’embryon et le rôle de la glie radiaire 8
I.3.2 La migration 10
1.3.2.1 La migration radiaire 10
1.3.2.2 La migration tangentielle (ou neurophilique) 12
1.3.2.3 De l’implication de certaines molécules 12
I.3.3 La maturation 13
1.3.3.1 Quel devenir pour une cellule souche neuroépithéliale? 14
1.3.3.2 Histologie du néocortex 14
I.4 La neurogénèse chez l’adulte 15
I.4.1 Localisation dans le cerveau des mammifères 15
I.4.2 Les marqueurs de glie radiaire 16
I.4.3 La glie radiaire : source de cellules souches chez l’adulte 16
I.4.4 Description de la SVZ murine et humaine chez l’adulte 18
I.5 La gliogénèse 20
I.5.1 Définition 20
I.5.2 Les précurseurs gliaux 21
I.5.3 Les cellules gliales matures 24
I.5.3.1 Les oligodendrocytes 24
1.5.3.2 Les astrocytes 25
II. LES GLIOMES 27
II.1 Définition 27
II.2 Epidémiologie 27
II.3 La classification des gliomes 28
II.3.1 La classification de l’OMS 2007 28
II.3.2 La classification de l’hôpital Sainte-Anne 30
II.4 Les glioblastomes 31
II.4.1 Définition : glioblastomes primaire et secondaire 31
II.4.2 Epidémiologie 31
II.4.3 Imagerie 32
II.4.4 Histologie 32
II.4.5 Origine cellulaire 33
II.4.6.1 Les principales altérations moléculaires 34
II.4.6.2 Les différents sous types de glioblastomes 39
II.4.7 Traitement des glioblastomes 40
II.5 Les astrocytomes pilocytiques 41
II.5.1 Définition, épidémiologie 41
II.5.2 Topographie – Imagerie 42
II.5.3 Evolution clinique 42 Table des matières
II.5.4 Caractéristiques histologiques 43
II.5.5 Origine cellulaire des astrocytomes pilocytiques 44
II.5.6 Biologie moléculaire des astrocytomes pilocytiques 44
II.5.6.1 Etude du génome 44
II.5.6.2 Etude du transcriptome 46
II.5.7 Traitements des astrocytomes pilocytiques 47
II.6 Vers une classification histo-moléculaire des gliomes 47
III. LA MATRICE EXTRACELLULAIRE DU SYSTÈME NERVEUX
CENTRAL ET DES GLIOMES 49
III.1 Généralités 49
III.1.1 Définition 49
III.1.2 Fonctions 49
III.2 Les principaux constituants de la MEC du SNC chez l’homme 50
III.2.1 Dans le cerveau normal 50
III.2.1.1 L’acide hyaluronique 50
III.2.1.2 Les chondroitine sulfate protéoglycans 51
III.2.1.3 les glycoprotéines 51
III.2.2 Les principales modifications observées dans les gliomes 51
III.2.2.1 Invasion tumorale et angiogénèse 52
III.2.2.2 Modifications des composants de la MEC 53
III.3 La famille des ténascines 55
III.3.1 Structure des différentes ténascines et fonctions principales 55
III.3.2 Expression de la TNC et de la TNR 59
III.3.2.1 Dans le SNC 59
III.3.2.2 Pendant le développement 59
III.3.3 Les différents partenaires de la TNC et de la TNR 60
III.3.3.1 Les partenaires de la TNC 60
III.3.3.2 Les partenaires de la TNR 61
III.3.4 Fonctions de la TNC et de la TNR 64
III.3.4.1 La Ténascine C 64
III.3.4.2 La Ténascine R 65
III.3.4.3 Expression des ténascines lors de la tumorigenèse 66

CHAPITRE II: Présentation des travaux
PRESENTATION DES TRAVAUX 68
PUBLICATION 1 69
PUBLICATION 2 70
PUBLICATION 3 71

CHAPITRE III: Discussion et perspectives
I. KIAA 0510 ET LA TENASCINE R DANS LES GLIOMES 73
I.1 Discussion des résultats 73
I.1.1 Choix et justification des techniques 73
I.1.1.1 Choix de l’hybridation in situ 73
I.1.1.2 Choix des RT-PCR chevauchantes versus RACE 5’ PCR 73
I.1.2 Caractérisation de la séquence KIAA 0510 74
I.1.3 Expression de la TNR dans les gliomes et autres tumeurs du SNC 75
I.2 Projets en cours et perspectives 77
Table des matières
I.2.1 Fonction biologique du KIAA0510 77
I.2.2 Rôle de la TNR dans les gliomes 79
I.2.2.1 Etudes in vitro 79
I.2.2.2 Etudes in vivo 81
I.2.3 TNR et TNC deux protéines mutuellement exclusives ou partenaires dans les gliomes ? 81
II. LA TENASCINE R AU COURS DU DEVELOPPEMENT CEREBRAL 85
II.1 Discussion des résultats 85
I.2 Projets en cours et perspectives 86
III. LES ASTROCYTOMES PILOCYTIQUES HYPOTHALAMO-
CHIASMATIQUES : UNE ENTITE TUMORALE A PART ENTIERE ? 87
III.1 Discussion des résultats 87
III.1.1 Une signature moléculaire spécifique favorisant la mise en place de thérapies ciblées 87
III.1.2 Implication de la topographie dans le développement des astrocytomes pilocytiques Erreur ! Signet
non défini.
III.1.3 Les cellules à l’origine des astrocytomes pilocytiques hypothalamo-chiasmatiques :
implication des cellules de la glie radiaire 89
III.2 Projets en cours et perspectives 89
III.2.1 Rechercher des cibles thérapeutiques potentielles 89
III.2.2 Elaboration d’un modèle d’étude 91
III.2.2.1 Modèle cellulaire in vitro 91
III.2.2.2 Modèle tumoral in vivo 92
III.2.2 Caractérisation des cellules d’astrocytomes pilocytiques et identification de marqueurs de glie
radiaire 92
CONCLUSION 94
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 95














TABLE DES ILLUSTRATIONS





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