Molecular genetic analyses in developmental dyslexia & related endophenotypes [Elektronische Ressource] / Kerstin Urte Ludwig. Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät

Kerstin Urte Ludwig

Sujets

• Gesundheit

Informations

• Publié par: rheinische_friedrich-wilhelms-universitat_bonn
• Publié le: 01 janvier 2011
• Nombre de lectures: 29
• Poids de l'ouvrage: 4 Mo

Extrait

 
 
 
Molecular genetic analyses  
in  
developmental dyslexia 
 & 
 related endophenotypes 
 
 
 
 
Dissertation 
 
zur Erlangung des Doktorgrades (Dr. rer. nat.) 
der 
Mathematisch‐Naturwissenschaftlichen Fakultät 
der 
Rheinischen Friedrich‐Wilhelms‐Universität zu Bonn 
 
 
vorgelegt von 
 
 
 
Kerstin Urte Ludwig 
aus Dresden 
 
Bonn 2009 Angefertigt mit Genehmigung der Mathematisch‐Naturwissenschaftlichen Fakultät der  
Rheinischen Friedrich‐Wilhelms‐Universität Bonn 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für Humangenetik 
der Rheinischen Friedrich‐Wilhelms‐Universität zu Bonn angefertigt. 

1. Gutachter:     Prof. Dr. Markus M. Nöthen 
2.      Prof. Dr. Michael Hoch 
 
Tag der Promotion:   16. November 2010 
Erscheinungsjahr:   2010   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Im Gedenken an OStR Heinz Lorenz 
 Table of contents   I 
     
TABLE OF CONTENTS 
TABLE OF CONTENTS  I 
ABBREVIATIONS  IV 
1. INTRODUCTION  1 
2. BASIC PRINCIPLES  3 
2.1 Developmental dyslexia  3 
2.1.1 Clinical classification  3 
2.1.2 Neurocognitive theories  4 
2.1.3 Neurobiological studies  4 
2.1.4 Dyslexia and related endophenotypes  6 
2.1.5 Therapy and remediation  8 
2.2 Identification of causal genes in human disorders  8 
2.2.1 Genetic variability  9 
2.2.2 Linkage and association analysis  11 
2.2.3 Genotyping technologies  13  based on BeadArray Technology  13 
Genotyping based on MassExtend Reaction  15 
2.3 Genetics of dyslexia  16 
2.3.1 Formal genetics  17 
2.3.2 Dyslexia susceptibility loci  17 
2.3.3 Dyslexia candidate genes  19 
2.4 The NeuroDys Consortium  22 
2.5 Scope of the doctoral thesis  23 
3. MATERIAL AND METHODS  24 
3.1 Devices  24 
3.2 Chemicals and reagents  25 
3.3 Solutions  26 
 Table of contents   II 
     
3.4 Commercial systems  27 
3.5 Bioinformatic tools  28 
3.5.1 Software  28 
3.5.2 Databases  28 
3.6 Study probands  29 
3.6.1 German dyslexia (DYS‐) sample  29 
Diagnosis of dyslexia and inclusion criteria  29 
Clinical assessment of related endophenotypes  30 
3.6.2 Probands of the NeuroDys sample  33 
3.6.3 Control individuals  34 
3.7 Protocols  35 
3.7.1 Preparation of nucleic acids  35 
Isolation methods  35 
Determination of concentration and quality  36 
Generation of DNA pools  37 
3.7.2 Processing of nucleic acids  37 
Polymerase chain reaction  38 
Agarose gel electrophoresis  39 
3.7.3 Genotyping of DNA samples  39  based on BeadArray Technology (Illumina®)  39 
Genotyping based on MassExtend Reaction (Sequenom®)  43 
3.7.4 Sequencing of DNA fragments  46 
3.7.5 Expression analysis  48 
Reverse transcription from mRNA to cDNA  48 
Qualitative expression analysis in cDNA panels  49 
Quantitative Real‐Time PCR analysis  49 
3.8 Statistical analysis  51 
3.8.1 General concepts  51 
Quality control  51 
Correction for multiple testing  52 
 Table of contents   III 
     
3.8.2 Association studies of qualitative traits  53 
Case‐control studies  53 
Family‐based association tests  54 
3.8.3 Analysis of quantitative endophenotypes  55 
4. RESULTS  56 
4.1 Candidate gene approach  56 
4.1.1 Investigation of genes within the DYX2 locus  56 
An intronic deletion in DCDC2 as causal variant  56 
Genetic interaction between KIAA0319 and DCDC2  57 
4.1.2 Investigation of GRIN2B and short‐term memory  58 
4.1.3  of LRRTM1 and human handedness  61 
4.2 Genome‐wide approach  62 
4.2.1 Association analysis of dyslexia as qualitative trait  63 
4.2.2 Genome‐wide analysis of dyslexia‐related endophenotypes  67 
Analysis of event‐related potentials  67 
Analysis of arithmetical skills  70 
5. DISCUSSION  75 
5.1 Genetic factors for dyslexia as qualitative trait  75 
5.2 Quantitative measures of dyslexia‐related endophenotypes  83 
6. SUMMARY  96 
7. OUTLOOK  98 
8. REFERENCES  100 
9. LIST OF PUBLICATIONS  119 
10. ATTACHMENTS  VIII 
 
 Abbreviations   IV 
     
ABBREVIATIONS 
A  Adenine 
aa  Amino acid 
ABI   Applied Biosystems 
ADHD     Attention‐deficiency / hyperactivity disorder 
AFE     Allele frequency estimate 
ANOVA   Analysis of variance 
 
bp     Base pairs 
 
C    Cytosine 
°C   Degree Celcius 
cDNA     Copy deoxyribonucleic acid 
Chr.     Chromosome 
CI    Confidence interval 
cm   Centimeter 
CMH     Cochran‐Mantel‐Haenszel test 
CNV     Copy number variation 
Co.     Corporation 
conc.     Concentration / concentrated 
corr.     Corrected 
CR     Call rate 
ct  Cycle threshold 
Cyc     Cyclophilin 
 
Da     Dalton 
DCDC2  Doublecortin domain containing 2 
ddNTPDideoxyribonucleic triphosphate 
DEPC     Diethyl pyrocarbonate 
dest.     Distilled 
DNA     Deoxyribonucleic acid 
DMSO     Dimethyl sulfoxide 
dNTP     Deoxyribonucleic triphosphate 
DSM     Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 
DYS     Developmental dyslexia 
DYX     Dyslexia susceptibility locus 
DYX1C1    1 candidate 1  
 
EBV     Eppstein‐Barr virus 
EC     Exact calculation 
 Abbreviations   V