Role de Naca et de ses partenaires moléculaires dans la différenciation érythroïde normale et pathologique des syndromes myélodysplasiques, Role of Naca and its interactors in erythroid differentiation in both normal and pathological myelodysplastic syndromes

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Sous la direction de Sophie Gomez
Thèse soutenue le 30 mars 2010: Aix Marseille 2
L’érythropoïèse est un processus complexe qui aboutit à la formation de 100 milliards de globules rouges/jour. Elle est finement régulée pour permettre d’adapter la production de globules rouges aux besoins en oxygène des tissus périphériques. La compréhension des processus complexes mis en jeu lors de la régulation de l’érythropoïèse requière l’étude de nouveaux acteurs moléculaires tel que la protéine NACA (chaîne alpha du complexe associé aux polypeptides naissants), mise en évidence comme un régulateur positif de la différenciation érythroïde humaine. Nous avons identifié ERGIC-53 comme nouvel interacteur de NACA. ERGIC-53 est une lectine mannose spécifique membranaire impliquée dans le transport des glycoprotéines du Réticulum Endoplasmique (RE) vers le compartiment ERGIC (Endoplasmic Reticulum Golgi Intermediate Compartment). Nous avons démontré que ERGIC-53 et NACA participent à la régulation du trafficking de l’EPO-R. NACA est aussi un régulateur négatif de l’apoptose médié par FADD. Nous avons initié l’étude de NACA dans les Syndromes Myélodysplasiques de bas risque (ES-MDS) présentant une déficiente de l’érythropoïèse due à l’apoptose des progéniteurs érythroïdes. Nous avons démontré que la transduction de NACA des progéniteurs CD34+ de ES-MDS restore la différenciation érythroïde et augmente la survie des progéniteurs érythroïdes. De plus, cette étude suggère que la quantification du mRNA NACA pourrait être un nouveau marqueur prédictif de réponse au traitement par rhEPO. En conclusion, notre travail a souligné qu’une simple molécule de la machinerie cellulaire est impliquée dans la différenciation érythroïde normale et des ES-MDS.
-Acropathie ulcéromutilante
-Érythropoïèse
-Protéines membranaires
The erythropoiesis is a complex process that leads to the formation of 100 billion red cells per day. It is finely regulated to adjust the production of red blood cells according to oxygen needs of peripheral tissues. To understand the complex processes involve in the regulation of erythropoiesis, it requires the study of molecular actors such as the NACA protein (the alpha chain of the nascent polypeptide-associated complex), highlighted as a positive regulator of erythroid human differentiation. We have identified ERGIC-53 as a novel interactor of NACA. ERGIC-53 is a lectin mannose-specific membrane involved in the transport of glycoproteins from the Endoplasmic Reticulum (ER) to the ERGIC compartment (Golgi Endoplasmic Reticulum Compartment Intermediate). We have shown that ERGIC-53 and NACA are involved in the regulation of trafficking of EPO-R. NACA may be also a negative regulator of apoptosis mediated by FADD. We investigated the role of NACA in early stages of myelodysplastic syndromes (ES-MDS) which have ineffective erythropoiesis due to apoptosis of erythroid progenitors. We have demonstrated that transduction of NACA in CD34 + progenitor cells from ES-MDS restores erythroid differentiation and increased survival of erythroid progenitors. Moreover, this study suggests that the level of mRNA NACA may be a new predictive marker of response to rhEPO treatment. In conclusion, our work highlighted that a molecule of the cellular machinery is involved in erythroid differentiation of both normal and ES-MDS CD34+ cells.
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20661/document
Publié le : jeudi 27 octobre 2011
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