Simulations moléculaires appliquées à l'acétylation de flavonoïdes catalysée par des lipases : influence des structures de la lipase et du flavonoïde et sur la régiosélectivité de la bioconversion, Molecular simulations applied to the llipase-catalyzed acetylation of flavonoids : influence of the lipase and flavonoid structures on the bioconversion regioselectivity

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Sous la direction de Jean-Marc Engasser, Catherine Humeau-Virot
Thèse soutenue le 07 décembre 2009: INPL
Les flavonoïdes sont des composés poly-hydroxylés d’origine végétale, connus pour leurs vertus pour la santé. Afin d’obtenir des dérivés plus stables et solubles dans des formulations hydrophobes tout en conservant les activités biologiques des molécules d’origine, une solution consiste à acyler ces composés de manière régiosélective. Ceci peut être accompli en utilisant des lipases comme catalyseurs, en milieu organique. Grand nombre d’études expérimentales sur ces bioprocédés sont disponibles, mais aucune d’entre elles n’apporte d’explication, au niveau moléculaire, de la sélectivité de ces réactions d’acylation. Le but de cette étude est d’appliquer différents outils de simulation moléculaire pour mieux comprendre, au niveau moléculaire, les propriétés de sélectivité de l’acétylation de trois flavonoïdes (quercétine et ses dérivés glycosylés isoquercitrine et rutine), en utilisant les lipases CALB et PCL. D’abord, des simulations de docking ont été appliquées, afin d’obtenir les positions et les orientations les plus probables des flavonoïdes dans la cavité des lipases préalablement acétylées. Ensuite, des simulations de dynamique moléculaire ont été exécutées sur les complexes obtenus par docking, afin d’étudier stabilité structurale des complexes sur une période de temps et notamment la stabilité des interactions enzyme-substrats. Enfin, des simulations basées sur une approche de chimie quantique (DFT) ont été appliquées pour évaluer la réactivité chimique des flavonoïdes dockées dans les complexes. Les premières tendances observées aux cours des simulations ont présenté une bonne corrélation avec les résultats expérimentaux d’acétylation. Globalement, les résultats obtenus ont montré que la sélectivité de ces réactions dépend de l’orientation des substrats (flavonoïde et acétate) dans la cavité catalytique de la lipase, des interactions intermoléculaires stabilisant ces substrats et de la réactivité chimique intrinsèque des groupements OH des flavonoïdes se situant à proximité des résidus catalytiques
-Flavonoïde
-Acétylation
-Régiosélectivité
-Docking
-Dynamique moléculaire
-DFT
-Lipases
Flavonoids are plant-produced polyhydroxylated compounds, well-known for their beneficial health effects. In order to obtain more stable and soluble derivatives for incorporation in hydrophobic formulations without damaging the biological activities of the native molecules, a solution consists to perform a regioselective acylation of these molecules. This can be accomplished by using lipase biocatalysts, in organic media. Several experimental studies dealing with such processes are available, but none of them give any explanation, at the molecular level, for the regioselectivity of such reactions. This study aimed to apply different molecular modelling tools in order to better understand, at the molecular level, the selectivity properties of the acetylation of three flavonoids (quercetin and its glycosylated derivatives isoquercitrin and rutin), by using the lipases CALB and PCL. Firstly, docking simulations were applied, in order to obtain the most probable positions and orientations of the flavonoids in the cavities of acetylated lipases. Then, molecular dynamics simulations were performed, aiming to study the structural stability of the complexes upon a period of time and specially the stability of the enzyme-substrates interactions. Finally, quantum chemical simulations (DFT) were applied to evaluate the chemical reactivity of the flavonoids as docked in the complexes. The trends observed during the simulations were well correlated with previous experimental results on the acetylation reaction of these flavonoids. Overall, the results showed that the selectivity in such reactions depends upon the substrates (flavonoid and acetate) orientations in the enzyme catalytic cavity, the intermolecular interactions that stabilize these substrates and the intrinsic chemical reactivity of the flavonoids OH groups reaching the catalytic residues
-Flavonoid
-Docking
-Molecular dynamics
-Regioselectivity
-Acetylation
-Lipase
-DFT
Source: http://www.theses.fr/2009INPL095N/document
Publié le : samedi 29 octobre 2011
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InstitutNationalPolytechniquedeLorraine
ÉcoleNationaleSupérieured’AgronomieetdesIndustriesAlimentaires
Laboratoired’IngénieriedesBiomolécules

THÈSE
présentéeàl’INPLpar
Eduardo Basilio DE OLIVEIRA
Ingénieur des Industries Alimentaires – Grade de Master
pourobtenirlegradede
DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE LORRAINE
spécialité
Procédés Biotechnologiques et Alimentaires

Sujet
Simulations moléculaires appliquées à l’acétylation de flavonoïdes
catalysées par des lipases :
influence des structures de la lipase et du flavonoïde sur la
régiosélectivité de la bioconversion

soutenuepubliquementle7décembre2009

MEMBRES DU JURY

Président : Mr.BernardMAIGRET,D.R.(LORIA%CNRS,Nancy,France)

Rapporteurs : Mr.SergeANTONCZAK,Prof.(UniversitédeNiceSophia%Antipolis,France)
Mr.AlainMARTY,Prof.(INSA,Toulouse,France)

Examinateurs : Mme.AudeFALCIMAIGNE,M.d.C.(Un.TechnologiquedeCompiègne,France)
Mme.CatherineHUMEAU,M.d.C.(ENSAIA,Nancy,France)
Mr.Jean%MarcENGASSER,Prof.(ENSAIA,Nancy,France)

Invités : Mr.MohamedGHOUL,Prof.(ENSAIA,Nancy,France)
Mme.ElaineRoseMAIA,Prof.(Un.deBrasilia,Brésil)
« L’homme n’est pas en possession de la Sagesse :
il ne fait qu’y tendre et peut seulement avoir de l’amour pour elle,
ce qui est déjà assez méritoire ».

Emmanuel KANT
Remerciements

Que ce soit d’un point de vue scientifique ou humain, la réalisation de
cette thèse fut pour moi une expérience d’une valeur immense.
SSSScccciiiieeeennnnttttiiiiffffiiiiqqqquuuueeeemmmmeeeennnntttt,,,, cccceeeessss ttttrrrrooooiiiissss aaaannnnnnnnééééeeeessss oooonnnntttt rrrreeeepppprrrréééésssseeeennnnttttéééé uuuunnnneeee ooooppppppppoooorrrrttttuuuunnnniiiittttéééé pppprrrréééécccciiiieeeeuuuusssseeee
d’apprendre un peu davantage sur les procédés enzymatiques et de
découvrir, avec une grande fascination, la modélisation moléculaire.
Humainement, cette période a été marquée par d’énormes leçons d’amitié,
de résilience et d’humilité scientifique. Ainsi, je ne peux que remercier tous
cccceeeeuuuuxxxx qqqquuuuiiii ééééttttaaaaiiiieeeennnntttt àààà mmmmeeeessss ccccôôôôttttééééssss aaaauuuu ccccoooouuuurrrrssss ddddeeee cccceeeetttttttteeee eeeexxxxppppéééérrrriiiieeeennnncccceeee....

Avant tout, merci à mes directeurs de thèse, M. Jean-Marc Engasser, M. Mohamed Ghoul et
Mme. Catherine Humeau, pour m’avoir accueilli dans leur équipe , en me faisant
ccccoooonnnnffffiiiiaaaannnncccceeee ppppoooouuuurrrr rrrreeeelllleeeevvvveeeerrrr lllleeee ddddééééffffiiii ddddeeee mmmmeeeennnneeeerrrr cccceeeetttttttteeee pppprrrreeeemmmmiiiièèèèrrrreeee tttthhhhèèèèsssseeee eeeennnnttttiiiièèèèrrrreeeemmmmeeeennnntttt aaaaxxxxééééeeee ssssuuuurrrr llllaaaa
modélisation moléculaire au sein de leur laboratoire.
Merci, M. Engasser, pour vos nombreux conseils et pour votre aide intensive pendant la
rédaction et la structuration de ce manuscrit. Votre esprit critique et votre sens de
llll’’’’oooorrrrggggaaaannnniiiissssaaaattttiiiioooonnnn ssssoooonnnntttt ppppoooouuuurrrr lllleeee mmmmooooiiiinnnnssss rrrreeeemmmmaaaarrrrqqqquuuuaaaabbbblllleeeessss....
Merci, M. Ghoul, d’avoir toujours tout fait pour assurer que ce travail se déroule dans les
meilleures conditions. Votre implication constante et votre soutien ont été essentiels pour
qu’on en arrive là aujourd’hui, et ne sont pas du tout passés inaperçus.
MMMMeeeerrrrcccciiii,,,, CCCCaaaatttthhhheeeerrrriiiinnnneeee………… ppppoooouuuurrrr ttttoooouuuutttt !!!! PPPPoooouuuurrrr mmmm’’’’aaaavvvvooooiiiirrrr ssssuuuuiiiivvvviiii eeeetttt ssssoooouuuutttteeeennnnuuuu ppppaaaattttiiiieeeennnntttteeeemmmmeeeennnntttt aaaauuuu ccccoooouuuurrrrssss ddddeeee cccceeeessss
trois années. Pour les discussions scientifiques fréquentes, au cours desquelles tu me
poussais à la réflexion sans perdre ta douceur et ton humour !. Ce talent si rare que tu
possèdes –faire coexister en harmonie professionalisme, esprit scientifique et charisme –
n’est qu’une des qualités qui te rendent si appréciée de tous ceux qui t’entourent. Merci
aaaauuuussssssssiiii ppppoooouuuurrrr mmmm’’’’aaaavvvvooooiiiirrrr ppppeeeerrrrmmmmiiiissss ddddeeee ccccoooonnnnnnnnaaaaîîîîttttrrrreeee ttttaaaa ffffaaaammmmiiiilllllllleeee ssssiiii aaaaddddoooorrrraaaabbbblllleeee eeeetttt cccchhhhaaaalllleeeeuuuurrrreeeeuuuusssseeee....
Bien entendu, un grand merci aux nombreux collaborateurs externes, experts en
modélisation moléculaire, pour leur soutien incontournable.
Mme. Elaine Maia, professeur à l’Université de Brasilia qui, au cours de ses séjours à
NNNNaaaannnnccccyyyy oooouuuu vvvviiiiaaaa eeee----mmmmaaaaiiiillll,,,, nnnnoooouuuussss aaaa aaaapppppppprrrriiiissss lllleeeessss bbbbaaaasssseeeessss ddddeeee llllaaaa mmmmooooddddéééélllliiiissssaaaattttiiiioooonnnn mmmmoooollllééééccccuuuullllaaaaiiiirrrreeee eeeetttt nnnnoooouuuussss aaaa
guidé tout au long de la réalisation des simulations. Merci, Elaine, d’avoir été toujours
disponible et d’avoir partagé ton énorme connaissance avec nous. La distance n’a pas été
une barrière à ta bonne volonté. Ta contribution à ce travail a été inestimable !
MMMM.... BBBBeeeerrrrnnnnaaaarrrrdddd MMMMaaaaiiiiggggrrrreeeetttt,,,, ddddiiiirrrreeeecccctttteeeeuuuurrrr ddddeeee rrrreeeecccchhhheeeerrrrcccchhhheeee aaaauuuu LLLLOOOORRRRIIIIAAAA----CCCCNNNNRRRRSSSS ((((UUUUnnnniiiivvvveeeerrrrssssiiiittttéééé HHHHeeeennnnrrrriiii PPPPooooiiiiccccaaaarrrréééé,,,,
Nancy) : merci pour vos conseils concernant les simulations de docking et de dynamique
moléculaire, et aussi pour les outils de calcul que vous avez récemment mis à disposition de
notre équipe. Merci également pour avoir accepté de présider le jury de soutenance de cette
thèse.
MMMM.... MMMMaaaannnnuuuueeeellll RRRRuuuuiiiizzzz----LLLLooooppppeeeezzzz,,,, ddddiiiirrrreeeecccctttteeeeuuuurrrr ddddeeee rrrreeeecccchhhheeeerrrrcccchhhheeee,,,, eeeetttt MMMM.... GGGGéééérrrraaaalllldddd MMMMoooonnnnaaaarrrrdddd,,,, pppprrrrooooffffeeeesssssssseeeeuuuurrrr aaaauuuu
Laboratoire de Chimie et Biochimie Théoriques (Université Henri Poicaré, Nancy) : merci
pour votre gentillesse et votre immense patience pour nous conseiller sur les simulations de
chimie quantique.
JJJJeeee vvvvoooouuuuddddrrrraaaaiiiissss ééééggggaaaalllleeeemmmmeeeennnntttt rrrreeeemmmmeeeerrrrcccciiiieeeerrrr lllleeeessss mmmmeeeemmmmbbbbrrrreeeessss dddduuuu jjjjuuuurrrryyyy :::: MMMM.... SSSSeeeerrrrggggeeee AAAAnnnnttttoooonnnncccczzzzaaaakkkk,,,, pppprrrrooooffffeeeesssssssseeeeuuuurrrr àààà
l’Université de Nice Sophia-Antipolis, M. Alain Marty, professeur à l’INSA de Toulouse
(rapporteurs) et Mme. Aude Falcimagne, maître de conférence à l’Université
Technologique de Compiègne (examinatrice). Mes sincères remerciements à vous, pour nous
avoir fait l’honneur d’accepter de juger ce travail, pour le temps consacré à la lecture et à
llll’’’’éééévvvvaaaalllluuuuaaaattttiiiioooonnnn dddduuuu mmmmaaaannnnuuuussssccccrrrriiiitttt eeeetttt,,,, ffffiiiinnnnaaaalllleeeemmmmeeeennnntttt,,,, ppppoooouuuurrrr llllaaaa ddddiiiissssccccuuuussssssssiiiioooonnnn ttttrrrrèèèèssss rrrriiiicccchhhheeee dddd’’’’eeeennnnsssseeeeiiiiggggnnnneeeemmmmeeeennnnttttssss
pour nous lors de la soutenance.
Enfin, je ne saurais me passer de laisser un petit mot à ceux qui, d’une façon ou d’une
autre, ont contribué à rendre mes journées plus agréables.
MMMMeeeessss rrrreeeemmmmeeeerrrrcccciiiieeeemmmmeeeennnnttttssss lllleeeessss pppplllluuuussss cccchhhhaaaalllleeeeuuuurrrreeeeuuuuxxxx eeeetttt ssssiiiinnnnccccèèèèrrrreeeessss àààà ttttoooouuuutttt llll’’’’eeeennnnsssseeeemmmmbbbblllleeee ddddeeee llll’’’’ééééqqqquuuuiiiippppeeee dddduuuu LLLLIIIIBBBBiiiioooo :::: cccceeee
fut un honneur et un plaisir de vivre cette période de ma vie avec vous. Plus
particulièrement, merci aux collègues doctorants Nidal, Ghada, Julie, Nizar, Guillaume,
Leïla, Éric, Jordane et la nouvelle arrivée Christelle, pour votre bienveillance et tous les
mmmmoooommmmeeeennnnttttssss ppppaaaarrrrttttaaaaggggééééssss ((((lllleeeessss ddddrrrrôôôôlllleeeessss eeeetttt lllleeeessss mmmmooooiiiinnnnssss ddddrrrrôôôôlllleeeessss…………)))).... ÀÀÀÀ LLLLaaaattttiiiiffffaaaa,,,, CCCCeeeelllliiiinnnneeee,,,, JJJJeeeennnnnnnniiiiffffeeeerrrr,,,, LLLLooooaaaannnnnnnneeee,,,,
Fred, Cédric, Olivier, Adrien, Anne, Sylvia, Delphine, Sandrine et Sabrina pour leur
gentillesse de tous les jours, leur attention et leur professionalisme. Mention spéciale à
Evelyne, qui était toujours là avec un calme et une fiabilité inébranlables pour assurer
le bon fonctionnement du système informatique. Sans ton aide, tout aurait été beaucoup
pppplllluuuussss ddddiiiiffffffffiiiicccciiiilllllllleeee !!!! ÀÀÀÀ llll’’’’ééééqqqquuuuiiiippppeeee ddddeeee CCCChhhhiiiimmmmiiiieeee eeeetttt BBBBiiiioooocccchhhhiiiimmmmiiiieeee AAAAlllliiiimmmmeeeennnnttttaaaaiiiirrrreeee –––– MMMM.... MMMMiiiicccchhhheeeellll GGGGiiiirrrraaaarrrrddddiiiinnnn,,,,
Bernard, Bernadette, Lionel, Marie Noëlle, Jocelyne, Annelore – qui m’avaient déjà
accuelli pour le master et n’ont pas hésité à m’ouvrir à nouveau les portes pour faire des
vacations en TP, en me permettant aisni de m’éclater un peu avec le métier d’enseignant
qui me passionne depuis toujours. Et pour finir, je présente d’avance mes excuses à ceux
ddddoooonnnntttt jjjj’’’’aaaauuuurrrraaaaiiiissss oooouuuubbbblllliiiiéééé ddddeeee cccciiiitttteeeerrrr lllleeee nnnnoooommmm :::: mmmmaaaa mmmméééémmmmooooiiiirrrreeee ppppeeeeuuuutttt mmmmeeee jjjjoooouuuueeeerrrr ddddeeee ttttoooouuuurrrrssss,,,, mmmmaaaaiiiissss cccceeeecccciiii nnnneeee
change rien à la considération que j’ai et que j’aurai toujours pour chacun de vous.
Cette thèse est dédié à mon père et à ma mère, qui ont fait tant de
sacrifices pour offrir à moi et à mes sœurs l’opportunité de faire des études

TABLE DE MATIÈRES

11LISTE DES FIGURES ………………………………………………………………………………………………

15LISTE DES TABLEAUX……………………………………………………………………………………………

17LISTE DES SIGLES ET ABBREVIATIONS ……………………………………………………………………

19INTRODUCTION ……………………………………………………………………………………………………


CHAPITRE I
ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE

271. LESFLAVONOÏDES……………………………………………………………………………………………
27 1.1.Généralités:origineetstructure…………………………………………………………………
29 1.2. Activitésbiologiques…………………………………………………………………………………
29 1.2.1. Activitéphotoprotectrice…………………………………………………………………
29 1.2.2. Activitéanti%oxydante………………………………………………………………………
31 1.2.3. Relationsentrestructureetactivitésbiologiques…………………………………
32 1.3. Acylationdesflavonoïdes……………………………………………………………………………
32 1.3.1. Acylationparvoiechimique………………………………………………………………
33 1.3.2. Acylationparvoieenzymatique…………………………………………………………
34 1.4. Laquercétine,del’isoquercitrineetdelarutine……………………………………………
34 1.4.1. Distribution……………………………………………………………………………………
35 1.4.2. Propriétés………………………………………………………………………………………
36 1.4.3. Acylationenzymatique………………………………………………………………………

392. LESPRINCIPALESAPPROCHESDEMODELISATIONMOLECULAIRE………………………………
39 2.1. Introduction……………………………………………………………………………………………
40 2.2. Lamécaniquemoléculaire…………………………………………………………………………
40 2.2.1. Principesthéoriques…………………………………………………………………………
41 2.2.2. Formalisme:leschampsdeforce………………………………………………………
43 2.2.3. LechampdeforcesCHARMm………………………………………………………………
44 2.2.4. Minimisationd’énergie(optimisationdegéométrie)………………………………
45 2.3. Lessimulationsdedocking…………………………………………………………………………
46 2.3.1. Principesthéoriques…………………………………………………………………………
46 2.3.2. Algorithmesdedocking……………………………………………………………………
47 2.3.3. Fonctionsdescore……………………………………………………………………………
49 2.4. Lessimulationsdedynamiquemoléculaire……………………………………………………
49 2.4.1. Principesthéoriques…………………………………………………………………………
49 2.4.2. Paramètresdemiseenœuvre……………………………………………………………

51 2.5. Lessimulationsdechimiequantique……………………………………………………………
51 2.5.1. Principesthéoriques…………………………………………………………………………
53 2.5.2. Méthodesclassiquesdechimiequantique…………………………………………….
53 2.5.3. MéthodedelaThéorieFonctionnelledelaDensité(DFT)…………………………
54 2.5.3.1. Formalisme:l’équationdeKohn%Sham…………………………………………
55 2.5.3.2. Lesfonctionnellesd’échange%corrélation………………………………………
55 2.5.3.3. Lesfonctionsdebase(orbitalesatomiques)…………………………………
57 2.6. Lesméthodeshybridesdesimulation(QM/MM)………………………………………………
57 2.7. Applicationsdansl’étudedesystèmesdutypeprotéine%ligand…………………………
57 2.7.1. Simulationsdemécaniqueetdynamiquemoléculaires……………………………
58 2.7.2. Simulationsdemécaniquequantique……………………………………………………
59 2.7.3. Simulationshydrides(QM/MM)………………………………………………………….

3. APPLICATIONS DE LA MODELISATION MOLECULAIRE POUR LA COMPREHENSION DES
INTERACTIONSPROTEINES%FLAVONOIDES…………………………………………………………… 59
3.1. Interactionsentrelesflavonoïdesetlesacidesaminés…………………………………… 60
3.2. Bioconversionenzymatiquedeflavonoïdes…………………………………………………… 60
3.2.1. LaO%méthylationdeflavonoïdes………………………………………………………… 61
3.2.2. L’oxygénolysedeflavonoïdes……………………………………………………………… 62
3.2.3. L’inhibitiondelalipoxygénase%3dusojaparlaquercétine……………………… 65
3.3. Inhibitiondeciblesbiologiquespardesflavonoïdes………………………………………… 65

4. APPLICATIONS DE LA MODELISATION MOLECULAIRE POUR LA COMPREHENSION DES
INTERACTIONSLIPASES%SUBSTRATS…………………………………………………………………… 69
4.1. Introduction…………………………………………………………………………………………… 69
4.2. INVITEDREVIEW:Contribution of molecular modelling to the understanding of

lipase selectivities…………………………………………………………………………………… 70
4.3. Conclusionsdel’articlederevue………………………………………………………………… 82

5. RÉFÉRENCES…………………………………………………………………………………………………… 84


CHAPITRE II
MATERIELS ET METHODES DE SIMULATION

991. RESSOURCESINFORMATIQUES……………………………………………………………………………
99 1.1. Ordinateurs………………………………………………………………………………………………
99 1.2. Logicielsdesimulationmoléculaire………………………………………………………………

992. STRUCTURESDEDÉPART……………………………………………………………………………………
99 2.1. Structuresdesflavonoïdes……………………………………………………………………………
100 2.2. Structuresdeslipases…………………………………………………………………………………


100 2.2.1. Structurescristallographiques……………………………………………………………
100 2.2.1.1. LalipaseBdeCandidaantarctica(CALB)………………………………………
100 2.2.1.2. LalípasedePseudomonascepacia(PCL)………………………………………
101 2.2.2. Relaxationdesstructurescristallographiques…………………………………………
103 2.2.3. Constructiondesstructuresdesacétyle%lipases……………………………………

1033. SIMULATIONSDEDOCKING…………………………………………………………………………………
103 3.1. Ladéfinitiondusitedeliaison………………………………………………………………………
103 3.1.1. Principe……………………………………………………………………………………………
104 3.1.2. Modeopératoire…………………………………………………………………………………
106 3.2. L’obtentiondescomplexes…………………………………………………………………………
106 3.2.1. Principe……………………………………………………………………………………………
107 3.2.2. Modeopératoire…………………………………………………………………………………
109 3.3. Leclassementdescomplexesobtenus……………………………………………………………
109 3.4. L’optimisationdescomplexesretenusaprèsleclassement…………………………………
109 3.4.1. Principe……………………………………………………………………………………………
110 3.4.2. Modeopératoire…………………………………………………………………………………

1114. SIMULATIONSDEDYNAMIQUEMOLÉCULAIRE…………………………………………………………
111 4.1. Principe……………………………………………………………………………………………………
111 4.2. Modeopératoire…………………………………………………………………………………………
111 4.3. Analysedesrésultats…………………………………………………………………………………

1125. SIMULATIONSDECHIMIEQUANTIQUE……………………………………………………………………
112 5.1. Principe……………………………………………………………………………………………………
112 5.2. Modeopératoire…………………………………………………………………………………………
113 5.3. Analysedesrésultats…………………………………………………………………………………

1146. RÉFÉRENCES……………………………………………………………………………………………………


CHAPITRE III
ÉTUDE DE LA RÉGIOSÉLECTIVITÉ DANS L’ACÉTYLATION DES FLAVONOÏDES GLYCOSYLÉS
ISOQUERCITRINE ET RUTINE CATALYSÉE PAR LA LIPASE B DE CANDIDA ANTARCTICA

1.INTRODUCTION………………………………………………………………………………………………… 119

2.ARTICLE:A molecular modelling study to rationalize the regioselectivity in acylation
of flavonoid glycosides catalyzed by Candida antarctica lipase B………………………… 120

3.CONTRIBUTIONDEL’ARTICLE……………………………………………………………………………. 138

4.ÉVALUATIONDESCOMPLEXESPRODUCTIFSPARDYNAMIQUEMOLÉCULAIRE(DM)…………… 138

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