Synthèse et désymétrisation d'arylcyclohexa-2,5-diènes : application à la synthèse totale de l'épi-Elwesine

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Sous la direction de Yannick Landais
Thèse soutenue le 13 novembre 2008: Bordeaux 1
La désymétrisation d’arylcyclohexa-2,5-diènes est une méthode très efficace pour obtenir en une seule étape des squelettes complexes à partir de synthons simples. Lors de cette thèse, une nouvelle approche à la synthèse d’arylcyclohexadiènes porteur d’un centre quaternaire a été développée. L’une des structures synthétisées par cette voie a ensuite été désymétrisée par une réaction d’hydroamination diastéréosélective, nous permettant de réaliser la première synthèse énantiosélective de l’épi-Elwesine. Notre démarche s’est ensuite orientée vers la synthèse et la désymétrisation de nouveaux types de diènes spirocycliques de type oxindoles. La présence dans ces diènes de deux faces très différenciées nous a permis de réaliser des processus complètement diastéréosélectifs. De plus une nouvelle séquence réarrangement-alkylation a été mise au point, nous permettant d’accéder efficacement à des squelettes de type phénanthridinones de façon régio- et diastéréosélective.
-Désymétrisation
-Cyclohexadiènes
-Hydroamination
-Alcaloïdes d’Amaryllidaceae
-Anion pentadiényllithium
-Oxindoles
-Réarrangement-alkylation
The desymmetrization of arylcyclohexa-2,5-dienes is a powerful method to synthesize complex structures from simple synthons in a single step. We first developed a new protocol to obtain arylcyclohexa-2,5-dienes bearing a quaternary center. One of these structures was desymmetrized via a diastereoselective hydroamination and further elaborated into epi-Elwesine, an Amaryllidaceae alkaloid. We next turned our attention towards the synthesis and desymmetrization of spirocyclic cyclohexadienes. Diastereoselective processes were carried out due to the presence of two well- differentiated faces. A new rearrangement-alkylation process was developed and provides efficient access to phenanthridinones regio- and diastereoselectively.
-Desymmetrization
-Cyclohexadienes
-Hydroamination
-Amaryllidaceae alkaloid
-Pentadienyllithium anion
-Oxindole
-Rearrangement-alkylation
Source: http://www.theses.fr/2008BOR13654/document
Publié le : mardi 25 octobre 2011
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N° d'ordre : 3654


THÈSE

présentée à

L'UNIVERSITÉ BORDEAUX I
ÉCOLE DOCTORALE DE CHIMIE

par Mlle Géraldine ROUSSEAU

POUR OBTENIR LE GRADE DE

DOCTEUR

SPÉCIALITÉ : CHIMIE ORGANIQUE

*********************
SYNTHÈSE ET DÉSYMÉTRISATION D’ARYLCYCLOHEXA-2,5-DIÈNES.
APPLICATION À LA SYNTHÈSE TOTALE DE L’épi-ELWESINE.
*********************
Soutenue le : 13 novembre 2008

Après avis de :

MM. LEVACHER Vincent Directeur de recherche, CNRS Rapporteur
PLAQUEVENT Jean Christophe Directeur de recherche, CNRS Rapporteur

Devant la commission d'examen formée de :

MM. FOUQUET Eric Professeur Examinateur
LEVACHER Vincent Directeur de recherche, CNRS Rapporteur
PLAQUEVENT Jean Christophe Directeur de recherche, CNRS Rapporteur
GUILLOU Catherine Directrice de recherche, CNRS Examinateur
LANDAIS Yannick Professeur Directeur de thèse
ROBERT Frédéric Chargé de recherche, CNRS Examinateur
L’HISTOIRE DE CETTE THÈSE COMMENCE IL Y A CINQ ANS DANS UNE RAME DE
MÉTRO…

27 Mars 2003 – Je suis en passe de terminer ma licence professionnelle, et finalement après
avoir gouté à la vie du labo, j’aimerais bien continuer mes études mais le système ne le permet
pas. Et à ce moment là, rencontre fortuite avec un membre du jury de thèse d’un ami, le
Professeur Yannick Landais, dans le métro entre Jussieu et Montparnasse, qui me dit que à
Bordeaux, c’est possible de continuer ces études après une licence pro. Réflexion… et pourquoi
pas, Bordeaux je ne connais pas, alors c’est parti…

Janvier 2005 - Après un an et demi de cours, je débute en stage de master dans le groupe du
Professeur Landais où je vais finalement rester pendant trois ans et demi.

Novembre 2008 - Je voudrais tout d’abord remercier le Professeur Yannick Landais de m’avoir
accueillie à l’université d’abord puis dans son laboratoire. Je vous remercie pour vos
compétences et votre encadrement pendant toutes ces années.

Je remercie également les docteurs Vincent Levacher et Jean Christophe Plaquevent pour avoir
accepté de juger ce travail, ainsi que le docteur Catherine Guillou et le Professeur Eric Fouquet
d’avoir accepté de participer au jury de cette thèse et pour l’intérêt que vous avez montré.

En trois ans dans un labo, on a le temps d’en croiser des gens, certains y passent quelques
semaines ou quelques années, des gens inoubliables ou pas, mais des rencontres toujours très
enrichissantes.

Je remercie Fred pour son encadrement lors de la fin de cette thèse, pour son talent à découvrir
les produits inconnus et autre mécanismes… Valérie, j’ai été très contente de ton arrivée au labo,
une présence féminine, qui de plus fait bouger les choses !

Merci à Magalie, Mumu, d’avoir toujours été dispo et de m’avoir prévenu quand elle n’était pas
là le matin, je m’inquiète moi ! Et aussi à Marie Hélène, bravo pour le coté écolo ! Fabrice, roi
de l’informatique, je te regrette beaucoup ! Et Titi, inoubliable !

Je remercie aussi, Mr Lartigues et Noel pour toutes les analyses RMN que je leur ai demandées,
ainsi que Christiane et Claire pour les analyses de masse. Je n’oublie pas Brice Kauffmann, pour
qui je voterais volontiers au titre de cristallographe le plus rapide de tous les temps !

Les anciens du labo, Lolo, chambreur mais toujours avec professionnalisme. Raph, roi de la
Birch et champion de vitesse dans les couloirs. Delphine, professionnelle aussi, dur dur d’avoir
des tubes RMN, mais toujours là pour nous.
Ceux qui ne sont restés que quelques semaines ou mois, qui sont juste passés mais que l’on
n’oubliera jamais : Gopal et Anil, deux personnes incroyables, mais aussi Nathalie, sacré
personnage…

Ceux avec qui j’ai partagé une grande partie du temps. Redouane, mon p’tit frère du labo,
toujours là pour moi, ك ل تقت شا. Damien, allez c’est bientôt terminé ! Et ma brune préférée
Julie… Mais aussi Dawood, اركش !
Et les deux derniers arrivés Guy et Laurent, sacré expérience de partager le labo avec vous ! Je
dirais deux phénomènes indescriptibles. Allez Guy, tu le vendras un jour ton radical silylé en pot
de 1 kg ! Laurent… passe d’un extrême à l’autre mais jamais au milieu ! Je me souviendrais de
toi !

Et puis il y a aussi les Fouquet’s : Eric F et A (Mr Amiguès), Jurgen et Sandy, sympa les
activités extra-labo, les petites bières après le labeur, le vin rouge, les cartes, même si je regrette
de n’avoir pu tester le petit dej au bleu ! Merci de m’avoir un peu adoptée ! Et merci spécial à
Sandy pour tout ce que tu m’as apporté pendant cette dernière année, la plus difficile, j’aurais
aimé en faire autant pour toi !

Bon courage également à ceux qui commencent, Emeline, Luma, Oier, et tous les autres.

Et bien sur, je ne vous ai pas oublié, j’ai seulement gardé le meilleur pour la fin, mes deux
collègues de bureau et de labo pendant la majeure partie du temps, FX et Edouard. J’aurais
tellement de choses à dire... Votre passion commune pour la chimie m’a permis d’apprendre
énormément rien qu’en vous écoutant parler ! Merci aussi pour tous les moments passés au labo
à rigoler, toujours en travaillant, pour les fous rires, les tricots de corps, les « en fin de compte,
t’as essayé avec BF ? » et autres fausses candidatures, j’ai vraiment beaucoup de très bons 3
souvenirs ! J’aurais aimé partager plus, mais les regrets ne servent à rien...

Et bien sur merci très spécial à toi Edouard, tu m’impressionnais beaucoup au début, toi que je
croyais canadien! Je te dois énormément pour ton aide, ton soutien, ta détermination et tout le
reste. Sans toi tout aurait été très différent ! Rien que pour m’avoir permis de te rencontrer, ça
valait le coup !

Je n’oublie pas, bien sur, ma famille qui a toujours été là pour moi, depuis le DEUG jusqu’à la
soutenance et ça c’est très important…





TABLE DES MATIÈRES
ABRÉVIATIONS ____________________________________________________ 1
INTRODUCTION 3
CHAPITRE I. LA DÉSYMÉTRISATION ___________________________________ 5
I. Principes et avantages ____________________________________________________________ 5
I-1. Principes. __________________________________________________________________________ 5
I-2. Quelques avantages___________________________________________________________________ 6
II. Cas particuliers des cyclohexa-2,5-diènes ___________________________________________ 8
II-1. Généralités_________________________________________________________________________ 8
II-2. Bibliographie _______________________________________________________________________ 9
II-2 1. Réactions diastéréosélectives. ______________________________________________________ 9
II - 2. 1. i Processus intramoléculaires ___________________________________________________ 9
II - 2. 1. ii Processus intermoléculaires _________________________________________________ 13
II-2 2. Processus énantiosélectifs ________________________________________________________ 15
II - 2. 2. i Processus intramoléculaires __________________________________________________ 15
II - 2. 2. ii Processus intermoléculaires. 19
CHAPITRE II. ETUDE DE LA RÉACTION D’HYDROAMINATION ET APPLICATION À
LA SYNTHÈSE TOTALE DE L’ÉPI-ELWESINE, ALCALOÏDE D’AMARYLLIDACEAE_25
I. Hydroamination. _______________________________________________________________ 25
I-1. Point bibliographique.________________________________________________________________ 25
I-1 1. Généralités. ____________________________________________________________________ 25
I-1 2. Hydroamination baso-catalysée. ____________________________________________________ 30
I-1 3. L’hydroamination baso-catalysée en synthèse totale. ____________________________________ 32
I-2. Acquis du laboratoire 33
I-2 1. Hydroamination diastéréosélective de cyclohexa-2,5-diènes à partir d’amines secondaires. ______ 33
I-2 2. Hydroamination à partir d’amines primaires___________________________________________ 35
II. Application de la réaction d’hydroamination de cyclohexadiènes à la synthèse totale d’un
alcaloïde d’Amaryllidaceae. ________________________________________________________ 36
III. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes : acquis du laboratoire ____________________________ 39
III-1. Acquis du laboratoire – Réaction de Birch alkylante. ______________________________________ 39
III-2. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes porteurs de noyaux aromatiques substitués par des groupements
oxygénés et azotés. _____________________________________________________________________ 43
III-2 1. Installation du carbone quaternaire. ________________________________________________ 43
III - 2. 1. i Arylation. _______________________________________________________________ 43
III - 2. 1. ii Étape d’alkylation.________________________________________________________ 50
III - 2. 1. iii Résultats 52
III-2 2. Accès aux diènes.______________________________________________________________ 62
III - 2. 2. i Réaction de Shapiro. ______________________________________________________ 63
III - 2. 2. ii Réduction – activation – élimination. _________________________________________ 64
III - 2. 2. iii Formation du bis-triflate de vinyle. __________________________________________ 65
III - 2. 2. iv Réduction. _____________________________________________________________ 68
III-2 3. Récapitulatif de la séquence employée. _____________________________________________ 70
IV. Application de cette méthodologie à la synthèse totale de l’Elwesine ou son épimère. _____ 70
IV-1. Elwesine et épi-Elwesine____________________________________________________________ 70
IV-2. Synthèses décrites _________________________________________________________________ 71
IV-2 1. Approche A.__________________________________________________________________ 73
IV-2 2. Approche B. 76
IV-3. Notre approche ___________________________________________________________________ 79
IV-3 1. Hydroamination intramoléculaire diastéréosélective. __________________________________ 79
IV-3 2. Etapes finales de la synthèse _____________________________________________________ 81
V. Version énantiosélective de la réaction d’hydroamination.____________________________ 91
V-1. Amines primaires __________________________________________________________________ 91
V-2. Amines secondaires ________________________________________________________________ 92
VI. Conclusions. _________________________________________________________________ 94
CHAPITRE III. DÉSYMÉTRISATION DE CYCLOHEXA-2,5-DIÈNES SPIROCYCLIQUES.
_______________________________________________________________ 97
I. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes spirocycliques _____________________________________ 98
I-1. Approche à la synthèse du cyclohexadiène spirocyclique 359. ________________________________ 98
I-1 1. Réaction de Heck. 99
I-1 2. Cyclisation radicalaire. ___________________________________________________________ 99
I-2. Synthèse du spirocyclohexadiène 359.__________________________________________________ 101
I-2 1. Synthèse de 359 à partir du benzamide 377.__________________________________________ 101
I-2 2. Synthèse des différents benzamides substitués en position ortho. _________________________ 102
I-2 3. Spirocyclisation radicalaire. ______________________________________________________ 104
I-2 4. Obtention du cyclohexadiène 359. _________________________________________________ 106
I-2 5. Synthèse du cyclohexadiène analogue 411 possédant un substituant méthoxyle en position 3 sur le
cycle aromatique. ___________________________________________________________________ 106
II. Oxydation stéréosélective des spirocyclohexadienes.________________________________ 107
II-1. Epoxydation _____________________________________________________________________ 107
II-2. Dihydroxylation __________________________________________________________________ 111
III. Métallations.________________________________________________________________ 113
III-1. Objectifs________________________________________________________________________ 113
III-2. Etudes préliminaires_______________________________________________________________ 114
IV. Réarrangement du cyclohexadiène spirocyclique 359 en présence de LDA. ____________ 115
IV-1. Observations. ____________________________________________________________________ 115
IV-2. Optimisation de la formation de 419.__________________________________________________ 116
IV-3. Résultats. _______________________________________________________________________ 118
IV-3 1. Halogénures d’alkyles. _________________________________________________________ 118
IV-3 2. Aldéhydes. __________________________________________________________________ 119
IV-3 3. Conclusion. 120
IV-4. Version énantiosélective ___________________________________________________________ 121
IV-5. Mécanismes proposés. _____________________________________________________________ 124
IV-5 1. Modélisation du chemin réactionnel par calculs DFT._________________________________ 130
IV-5 2. Transfert d’hydrogène-1,2.______________________________________________________ 132
IV-5 3. Rationalisation de la régio- et diastéréosélectivité obtenue avec les aldéhydes. _____________ 136
IV-6. Fonctionnalisations des composés obtenus _____________________________________________ 137
IV-6 1. Exploitation des composés provenant d’alkylation avec des dérivés carbonylés 426-429. _____ 140
IV-6 2. Conclusions._________________________________________________________________ 141
V. Isomérisation ________________________________________________________________ 141
V-1. Isomérisation du cyclohexadiène 359.__________________________________________________ 141
V-2. Version énantiosélective.____________________________________________________________ 144
V-2 1. Principe de la protonation asymétrique. ____________________________________________ 144
V-2 2. Résultats. ____________________________________________________________________ 146
V-2 3. Conclusion. __________________________________________________________________ 148
CONCLUSION GÉNÉRALE ET PERSPECTIVES. ___________________________ 149
EXPERIMENTAL PART ________________________________________ 151

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