Synthèse et fonctionnalisation d'hétérocycles d'intérêt biologique par méthologie TDAE, Synthesis and functionalization of potentially bioactive heterocyclic compounds by TDAE methology

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Sous la direction de Patrick Vanelle, Thierry Terme
Thèse soutenue le 12 mars 2010: Aix Marseille 2
Ce travail est consacré à la synthèse et à la fonctionnalisation d’hétérocycles d’intérêt biologique par méthodologie TDAE. Dans une première partie, nous avons développé la réactivité initiée par le TDAE de nouveaux électrophiles en série nitrobenzylique. L’emploi des aldéhydes-a,ß-éthyléniques et des aldéhydes hétérocycliques nous a permis d’identifier le type d’addition nucléophile de l’anion du chlorure de p-nitrobenzyle (classique ou Michael). La réaction sur une double liaison carbone-azote est possible grâce à l’emploi des iminiums quaternaires. Nous avons présenté le premier exemple de double réactivité initiée par le TDAE en faisant appel aux dialdéhydes aromatiques. Une méthodologie courte et originale nous a permis de synthétiser des quinoléines en deux étapes par association de la stratégie TDAE (avec les dicétones comme électrophiles) et de la réaction de réduction-cyclisation. Dans une deuxième partie, nous avons appliqué la méthodologie TDAE pour la découverte de composés d’intérêt pharmacologique. Après avoir synthétisé le 6-chlorométhyl-5-nitroimidazo[2,1-b]thiazole, nous avons étudié sa réactivité initiée par le TDAE avec divers a-cétoesters. Les produits obtenus ont été testés comme antibactériens et antifongiques et ont révélé une spécificité d’action sur Candida tropicalis. Dans une troisième partie, nous avons entrepris la synthèse du 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole. La réactivité initiée par le TDAE de ce substrat avec différents électrophiles (aldéhydes, a-cétoesters, dicétones) a conduit à de nouveaux alcools potentiellement actifs comme antiparasitaires notamment sur Trichomonas vaginalis.
-Tdae
-Transfert monoélectrique
-Imidazo[21-b]thiazole
-5-Nitroimidazole
-Dialdéhyde
-Dicétone
-Pharmacochimie
-Anti-infectieux
This work is focused on the synthesis and the functionalization of potentially bioactive heterocyclic compounds by TDAE methodology. In the first part, we have developed the TDAE reaction with new electrophiles in nitrobenzylic series. By using ethylenic and heterocyclic aldehydes, we have identified the kind of nucleophilic addition (classic or Michael). The reaction on a carbon-nitrogen double bond is possible with the utilization of quaternary iminiums. We have presented the first example of double TDAE-initiated reactivity with aromatic dialdehydes. A short and original methodology allows us to synthesize quinolines in a two steps TDAE-initiated reaction (using diketones as electrophiles) and reduction-cyclization reaction. In the second part, we have applied the TDAE methodology in order to discover pharmacological compounds. After synthesizing the 6-chloromethyl-5-nitroimidazo[2,1-b]thiazole, we have studied its reactivity with different a-ketoesters. All the products were tested as antibacterial and antifungal compounds; they show a specific activity against Candida tropicalis. In the third part, we synthesized the 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. The TDAE-initiated reactivity of this substrate with different electrophiles (aldehydes, a-ketoesters, diketones) furnish new potentially bioactive alcohols as antiparasitic agents especially against Trichomonas vaginalis.
Source: http://www.theses.fr/2010AIX22950/document
Publié le : jeudi 27 octobre 2011
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UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE
(AIX-MARSEILLE II)
FACULTE DE PHARMACIE DE MARSEILLE
SYNTHESE ET FONCTIONNALISATION
D’HETEROCYCLES D’INTERET
BIOLOGIQUE PAR METHODOLOGIE TDAE
THESE
Pour obtenir le grade de
Docteur en Sciences de l’Université de la Méditerranée
Aix-Marseille II
Discipline : Chimie Organique
Présentée et soutenue publiquement
par
Thierry JUSPIN
Le 12 mars 2010
Directeurs de thèse : Pr P. VANELLE
Directeurs de thèse : Pr T. TERME
JURY :
MM. Pr P. A. BONNET Université de Montpellier 1 Rapporteur
Pr A. SAMAT Université de la Méditerranée Examinateur
Pr T. TERME Université de la Méditerranée Examinateur
Pr J.-C. TEULADE Université d’Auvergne Rapporteur
Pr P. VANELLE Université de la Méditerranée Examinateur
ANNEE : 2010 « … Ainsi l’univers serait bercé par la danse des trois grandes forces qui le transcendent :
A, la force d’Association, d’Addition, d’Amour.
D, la force de Domination, de Division, de Destruction.
N, la force Neutre, Nulle, Non intentionnée.
A, D, N.
C’est un jeu à trois qui a commencé au big bang dans les trois particules originelles : Proton,
positif, Electron, négatif, Neutron, neutre. Un jeu qui s’est poursuivi dans les molécules. Un
jeu qui se poursuit dans les sociétés humaines. Un jeu qui se poursuivra bien au-delà … »
Edmond Wells A mes parents,
Merci pour tout l’amour et l’affection que vous m’avez apporté. Jamais votre soutien ne m’a
fait défaut en particulier durant les deux premières années de mes études qui ont été assez
difficiles. Je vous serais à jamais reconnaissant d’avoir cru en moi et de m’avoir offert tout ce
dont j’avais besoin pour en arriver là. Cette thèse est le résultat de toutes ces années d’efforts
que nous avons fournis conjointement.
A mes trois sœurs,
Célia, même si nos rapports n’ont pas toujours été fraternels par le passé, je n’oublie pas
tous les bons moments que nous avons passés ensemble. Tu m’as beaucoup apporté par ta
manière de voir et de vivre les choses. Je me réjouis que tu sois enfin en accord avec toi-
même. Bon courage pour la suite.
Cindy, je suis content que tu sois à ton tour étudiante dans le supérieur. Nous ne nous voyions
plus trop souvent mais je voulais te dire à quel point tu apportes de l’humour et de
l’ambiance dans la famille. Je te souhaite beaucoup de joie avec Stéphane et beaucoup de
satisfaction dans tes études.
Tania, malgré toutes ces années qui nous séparent, je suis heureux que nous soyons aussi
proches. Je garde en mémoire nos compétitions aux jeux vidéo et nos fous rires. Nous pensons
à la même chose au même moment et c’est ce qui me plait. J’espère que tu poursuivras dans
le domaine du dessin car tu as un talent certain.
A Christelle,
Merci pour ton amour et ton soutien qui m’ont donné la force d’aller jusqu’au bout de cette
thèse. Dans les moments difficiles de ce travail, tu as toujours su m’écouter et me conseiller
de manière avisée. Grâce à toi, j’ai pu trouver un équilibre entre vie professionnelle et vie
privée. Merci pour ces cinq années de bonheur passées à tes côtés.
A Bernard et Josiane,
Je vous remercie de m’avoir si bien accueilli au sein de la grande famille des Pensarini.
J’apprécie votre caractère festif et chaleureux. Merci de m’avoir fait profiter de votre
expérience et de m’avoir soutenu ces cinq dernières années.
A la mémoire de ma grand-mère,
Ta disparition a été une terrible déchirure, toi qui t’es si bien occupé de moi et que je
considérais comme une deuxième maman. Merci pour toute la tendresse et l’affection que tu
m’as témoigné. Remerciements
Au terme de mon travail de thèse réalisé au Laboratoire de Pharmaco-Chimie Radicalaire de
la Faculté de Pharmacie de Marseille, je tiens à exprimer mes remerciements à toutes les
personnes qui ont participé de près ou de loin à la finalisation de ce travail.
Je remercie le Professeur Patrice Vanelle, doyen de la Faculté de Pharmacie, de m’avoir fait
l’honneur de m’accepter dans son équipe de recherche. Je le remercie pour tous les moyens
qui ont été mis à ma disposition afin que je puisse accomplir ma thèse dans les meilleures
conditions possibles.
Je remercie le Professeur P. A. Bonnet, de l’Université de Montpellier 1, d’avoir accepté
d’être le rapporteur de ce mémoire et d’être venu à Marseille afin de juger l’exposé oral de
ce travail.
Je remercie le Professeur Thierry Terme pour m’avoir encadré durant ces trois ans, pour sa
sympathie et sa disponibilité malgré son emploi du temps assez chargé. Merci de la patience
dont tu as fait preuve face à mes débuts difficiles. Ce travail n’aurait jamais vu le jour sans
tes qualités scientifiques et humaines.
Je remercie le Professeur A. Samat, de l’Université de la Méditerranée, qui m’a fait
l’honneur d’examiner ce manuscrit et de juger l’exposé oral de ce travail.
Je remercie le Professeur J.-C. Teulade, de l’Université d’Auvergne, pour sa participation à
l’évaluation de ce travail de thèse et pour sa venue dans la cité Phocéenne.
Je remercie également le Professeur Pascal Rathelot pour son accueil, son dynamisme et sa
bonne humeur quotidienne. Merci au Professeur José Maldonado pour sa grande gentillesse
à mon égard et pour les discussions échangées avant son départ à la retraite.
Je remercie chaleureusement le Professeur Gérard Audran, mon ancien directeur de stage,
pour ses encouragements et son soutien. Je vous remercie d’avoir toujours été à l’écoute et de
m’avoir conseillé de manière avisé. J’ai eu le loisir de partager avec vous et le Docteur Paul Brémond (que je remercie bien entendu) des moments de détente et de rire. Je n’oublierai pas
tout ce que vous avez fait pour moi.
Je remercie le Professeur Nadine Azas et le Docteur Michèle Laget du Laboratoire de
Parasitologie, Mycologie Médicale, Hygiène et Zoologie pour avoir accepté de tester
certaines de mes molécules. Sans elles, mon travail sur les imidazo[2,1-b]thiazoles n’aurait
probablement pas pu être valorisé de la sorte.
Je remercie le Docteur Vincent Remusat pour toute l’aide technique qu’il a pu me fournir,
tous les spectres RMN réalisés et tous les conseils dont il m’a fait bénéficier. Tu effectues
énormément de tâches pour le bien de l’équipe même si ce n’est pas toujours facile alors
merci pour tout.
Je remercie les Docteurs Christophe Curti, Maxime Crozet, Armand Gellis, Pierre Verhaeghe
(avec un P comme LPCR), Caroline Castera-Ducros, Gamal Giuglio-Tonolo pour l’accueil
au sein du Laboratoire et l’aide qu’ils ont pu m’apporter. Et également les anciens du
laboratoire, les Docteurs Rémi Szabo, Ouassila Amiri-Attou, Marc Montana, Abdelouahab
Beziane.
Je remercie Mme France Sifredi de m’avoir assisté quelques temps dans la purification de
mes produits de synthèse. Tu es une personne compétente dont la compagnie était fort
ème
agréable, dommage que tu sois monté au 6 étage.
Je remercie Mr Gilles Lanzada pour les discussions que nous avons eues lors des TP de
Chimie Organique, Mme Françoise Arecchi et Mr Gilles Arecchi pour la bonne ambiance
qu’ils font régner au sein du Laboratoire.
Je remercie le Spectropôle de St Jérôme et en particulier Mr G. Escoffier pour les analyses
élémentaires, Mmes Valérie Monnier et Laurence Charles pour la spectrométrie de masse
ainsi que Mr N. Armstrong, un ami de longue date. Leur compétence et leur efficacité m’ont
rendu de grands services.
Je remercie le Docteur Omar Khoumeri avec qui j’ai partagé les bons moments de la thèse
comme les difficiles. Merci pour tous tes conseils avisés, pour ton écoute et ta serviabilité. Merci au doctorant Youssef Kabri pour son aide sur le fonctionnement du micro-onde ; à la
doctorante Aïda Nadji pour sa bonne humeur et son initiation à l’arabe ().
Je remercie les doctorant(e)s Marc Since, Anita Cohen et Laura Zink avec qui j’ai eu le
plaisir de passer quelques bons moments. Bienvenue aux nouvelles doctorantes du LPCR,
Mlle Manon Roche et Mlle Ahlem Bouhlel, je vous souhaite bon courage.
Je remercie Mr Hecham Aboubakr (Master 2), Mr Sébastien Lanfranchi (BTS Chimie), qui a
œuvré à l’avancement de mon travail de thèse ainsi que tous les stagiaires de passage au
LPCR durant mes trois années de thèse. Abréviations
ABREVIATIONS
ADN : Acide désoxyribonucléique
aq : Aqueux
Ar : Aryl
atm : Atmosphère
AZT : Azidothymidine
Boc : Groupement t-Butyloxycarbonyle
cat : Catalyseur / Catalytique
DME : 1,2-Diméthoxyéthane
DCC : Dicyclohexylcarbodiimide
DCI : Dénomination Commune Internationale
DMF : N,N-Diméthylformamide
ed : Excès diastéréomérique
ee : Excès énantiomérique
éq. : Equivalent
E 1 Elimination Radicalaire en Chaîne unimoléculaire RC
GEA : Groupement Electro-Attracteur
GP : Groupement Protecteur
HMO : Hückel Molecular Orbital
HT : Hydrotalcites
IR : Infrarouge
Pd(PPh ) : Palladium de tétrakis(triphénylphosphine) 3 4
PdCl : Chlorure de palladium 2
Ph : Phényl
RMN : Résonance Magnétique Nucléaire
RPE : Résonance Paramagnétique Electronique
SCE : Satured Calomel Electrode
SNC : Système Nerveux Central
S 1 : Substitution Radicalaire Nucléophile unimoléculaire RN
TA : Température Ambiante Abréviations
TDAE : Tétrakis(DiméthylAmino)Ethylène
TEA : Triéthylamine
TFA : Groupement Trifluoroacétyle
THF : Tétrahydrofurane
TIBO : Tétrahydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazépine-2(1H)-thione
UV : Ultraviolet
VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine
VIS : Virus de l’Immunodéficience Simienne Table des matières
TABLE DES MATIERES
p.1 INTRODUCTION GENERALE……………………………………….
CHAPITRE 1 : INTRODUCTION AU
TETRAKIS(DIMETHYLAMINO)ETHYLENE………………………… p.5
1. Introduction……………………………………………………………….. p.5
2. Méthodes de préparation du TDAE…………………………………… p.6
2.1. A partir d’un éthylénique polyfluoré……………………………………... p.6
2.2. Réaction de pyrolyse d’un composé gem-diaminé……………………….. p.7
p.7 2.2.1. Réaction de pyrolyse sur un bis(diméthylamino)alkyléther………………..
’ ’
2.2.2. Réaction de pyrolyse sur la N,N,N ,N ,N’’, N’’-
hexaméthylméthanetriamine……………………………………………….. p.8
2.3. Réaction de pyrolyse sur un dérivé gem-diméthoxyméthane substitué… p.8
2.4. Mécanisme de formation du TDAE……………………………………… p.9
2.5. Autres méthodes de préparation………………………………………….. p.10
2.6. Nouveaux analogues du TDAE…………………………………………… p.11
p.12 3. Réactivité du TDAE………………………………………………………
3.1. Structure du TDAE et de ses dérivés d’oxydation………………………. p.13
3.1.1. Structure du TDAE………………………………………………………… p.13
3.1.2. Structure du dication……………………………………………………….. p.15
p.16 3.1.3. Réactivité du dication du TDAE……………………………………………
p.17 3.1.4. Structure du radical cation………………………………………………….
3.2. Le TDAE associé aux fullerènes…………………………………………... p.18
3.3. Propriétés chimiques du TDAE…………………………………………... p.19
3.3.1. Propriétés réductrices du TDAE…………………………………………… p.19
3.3.1.1. Formation de sels d’oxamidinium…………………………………………. p.19
p.21 3.3.1.2. Formation de complexes……………………………………………………
3.3.2. Propriétés basiques du TDAE……………………………………………… p.22
3.3.2.1. Hydrolyse en milieu neutre………………………………………………… p.23
3.3.2.2. Hydrolyse en milieu acide………………………………………………….. p.23
3.3.2.3. Addition d’acides de Lewis…………………………………………………. p.24
3.3.3. Action du dioxygène sur le TDAE…………………………………………. p.24
3.3.4. La chimioluminescence…………………………………………………….. p.26
4. Conclusion………………………………………………………………... p.27 Table des matières
p.28 CHAPITRE 2 : OBJECTIFS ET METHODOLOGIES……………….
p.28 A. APPROCHE CHIMIQUE………………………………………………………...
1. Le TDAE comme réducteur organique………………………………. p.28
2. Le TDAE associé aux métaux de transition………………………… p.38
3. Stratégie TDAE du laboratoire………………………………………… p.40
4. Les réactions de réduction-cyclisation……………………………… p.43
B. APPROCHE BIOLOGIQUE…………………………………………………….. p.49
p.49 1. Intérêt du noyau quinoléine…………………………………………….
1.1. Propriétés antipaludiques………………………………………………..... p.49
1.2. Autres propriétés antiparasitaires………………………………………... p.51
1.3. Propriétés anti-inflammatoires………………………………………….... p.52
1.4. Propriétés anti-cholestérol………………………………………………… p.53
1.5. Propriétés antituberculeuses……………………………………………… p.53
1.6. Propriétés antivirales……………………………………………………… p.54
p.54 1.7. Propriétés anticancéreuses………………………………………………...
1.8. Propriétés immunomodulatrices………………………………………….. p.55
1.9. Propriétés antalgiques…………………………………………………….. p.55
1.10. Propriétés vasodilatatrices………………………………………………… p.56
1.11. Propriétés anti-arythmiques………………………………………………. p.56
1.12. Propriétés sérotoninergiques centrales…………………………………… p.57
1.13. Autres propriétés…………………………………………………………... p.58
2. Intérêt du noyau imidazo[2,1-b]thiazole……………………………... p.59
p.59 2.1. Historique…………………………………………………………………..
2.2. Propriétés anti-infectieuses……………………………………………….. p.59
2.3. Propriétés anti-hypertensives……………………………………………... p.60
2.4. Propriétés anti-inflammatoires…………………………………………… p.60
2.5. Propriétés anti-arythmiques………………………………………………. p.61
2.6. Propriétés anticancéreuses………………………………………………... p.62
2.7. Autres propriétés pharmacologiques…………………………………….. p.63
p.64 3. Intérêt du noyau 5-nitroimidazole……………………………………..
3.1. Historique………………………………………………………………….. p.64
3.2. Propriétés antiparasitaires………………………………………………... p.66
3.3. Propriétés anti-infectieuses……………………………………………….. p.68
3.4. Propriétés anticancéreuses………………………………………………... p.68
3.5. Limites d’utilisation………………………………………………………... p.69
4. Conclusion………………………………………………………………... p.69

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