2e cycle MIC ECN Diabètes sucrés de l'adulte Année Universitaire

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2e cycle – MIC - ECN 233 - Diabètes sucrés de l'adulte Année Universitaire 2011 - 2012 Faculté de Médecine Montpellier-NîmesA. SULTAN (Mise ligne 10/04/12 – LIPCOM) Diabètes sucrés de l'adulte Dr Ariane Sultan Equipe Nutrition-Diabète CHU Montpellier . Définition / Diagnostic . Physiopathologie . Classification Définition • Affection métabolique caractérisée par une hyperglycémie chronique résultant de : - défaut de la sécrétion d' insuline (carence absolue ou relative) et/ou - défaut de l'action de l'insuline • Caractère hétérogène du diabète : ? Hétérogénéité clinique symptomatique ? Hétérogénéité clinique évolutive ? Hétérogénéité biologique et physiopathologique ? Hétérogénéité étiopathogénique Diagnostic • Glycémie à jeun normale < 1.10 g/l

  • ac anti-insuline

  • adulte année

  • cellules d'îlot

  • carence absolue en insuline par destruction des cellules bêta

  • prédisposition génétique

  • réaction auto-immune contemporaine de l'installation du diabète

  • activation des lt helper


Publié le : mardi 29 mai 2012
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2 cycle – MIC - ECN 233 - Diabètes sucrés de l’adulte
Année Universitaire 2011 - 2012
. Définition / Diagnostic
Diabètes sucrés
de l’adulte . Physiopathologie
. Classification
Dr Ariane Sultan
Equipe Nutrition-Diabète
CHU Montpellier
Définition
Diagnostic
• Affection métabolique caractérisée par une
hyperglycémie chronique résultant de :
- défaut de la sécrétion d’ insuline
(carence absolue ou relative)
et/ou
•G ly c é m ie àje u n normale < 1.10 g/l
- défaut de l’action de l’insuline
• Caractère hétérogène du diabète :
Hétérogénéité clinique symptomatique
Hétérogénéité cli évolutive
Hétérogénéité biologique et physiopathologique
Hétérogénéité étiopathogénique
A. SULTAN (Mise ligne 10/04/12 – LIPCOM)
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmese
2 cycle – MIC - ECN 233 - Diabètes sucrés de l’adulte
Année Universitaire 2011 - 2012
Diagnostic
Diagnostic
Diabète sucré : 3 situations
- Glycémie (plasma) > 1,26 g/l (7 mmol/l) àjeun
vérifiée sur un second prélèvement
• Hyperglycémie modérée à jeun
= seuil d’apparition de la microangiopathie diabétique
si glycémie > 1.10 g/l et < 1.26 g/l
et/ou HbA1c sup 6,5%
- Signes cliniques
= seuil d’augmentation du risque vasculaire
(polyurie,polydipsie,amaigrissement)
et glycémie plasmatique > 2g/l (11 mmol/l)
+ risque d’apparition DT2 de 25% dans les 10 ans
à n’importe quel moment
- ( HGPO 75 g de glucose : glycémie à t120 > 2g/l )
Classification
Diagnostic
• Diabète de type 1
• Intolérance au glucose :
si glycémie
• Diabète de type 2
< 1.26 g/l à jeun
Et
• Autres types de diabète
> 1.4 g/l et < 2 g/l à t120 HGPO
•D ia b è te g e s ta tio n n e l
A. SULTAN (Mise ligne 10/04/12 – LIPCOM)
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1. EPIDEMIOLOGIE
–Prévalenceen France 0.38%
– Incidence 7.8 pour 100 000 et par an
– Augmentation annuelle de l’incidence de 3.5%
Diabète de type 1
– 240 000 DT1 en France
–S e xra tio = 1
2. PHYSIOPATHOLOGIE
2a. Processus auto-immun
Facteur déclenchant (environnemental ?)
– Carence absolue en insuline par destruction des
rupture de la tolérance immunitaire
cellules bêta pancréatiques par le système
immunitaire
activation lymphocytes T auto-réactifs vis à vis
d’autoantigènes de la cellule bêta
– Deux sous-types :
insulite
destruction des cellules bêta par L cytotoxiques
•Auto-immun(le + fréquent), incluant le « DT1 lent »
Processus étalé sur pls années avant et après
• Idiopathique (absence d’anticorps)
l’apparition du diabète
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Critères humoraux :les auto anticorps
= témoins circulants de la maladie auto-immune (détectables dans 85 %)
• Ac anti cellules d’îlot (ICA)
• L’insulite :
– Prévalence dans la population générale 0.2 à 1%
= infiltrat inflammatoire des îlots de Langherans
– Sensibilité du test au cours du diabète de découverte récente = 90%
Caractéristique histo du DT1.
– Persistent plus de 10 ans dans moins de 20% des cas.
Réaction auto-immune contemporaine de l’installation du diabète
– Disparaissent du sérum chez la majorité des patients dans les années
déroulée en 3 phases:
qui suivent le diagnostic
– Présentation des autoantigènes pancréatiques par des
macrophages
• Ac antiglutamate décarboxylase(GAD)
– Activation des LT helper CD4+ se regroupant autour des ilots
– Meilleure valeur prédictive, surtout si associé aux ICA
créant une péri insulite
– Recrutement actif des LT cytotoxiques CD8+, infiltrat
• Ac anti-insuline
lymphocytaire dans les îlots, destruction des cellules
– Apparaissent avant tout ttt par insuline.Valeur prédictive faible
sécrétrices
•A c anti IA2
Insulite vue dans les îlots contenant encore quelques cellules
béta. Quasi nulle dès la 1ère année qui suit le diagnostic • Fréquence des autres MAI associées (15 %)
2b. Prédisposition génétique
• Bras court du chromosome 6: CMH (complexe majeur
d’histocompatibilité) comprend les allèles HLA
et contient la région génétique de plus forte susceptibilité
Risque pop générale 0.4 %
Intervient pour 40% ds la prédisposition génétique
– 90-95% des caucasiens qui ont un DT1 dans l’enfance ou
Apparenté 1er degré 5 %
l’adolescence sont porteurs d’allèles HLA DR3 ou DR4enté 1er degré, HLA identique 12 %
– Risque majeur si hétérozygote HLA DR3/DR4
Apparenté 1er °, HLA identique DR3 ou 4 16 %
– D’autres allèles sont au contraires protecteurs : DR2, DR15, …
Deux parents diabétiques 30 %
•La région promotrice du gène de l’insuline contribue à
10% de la prédisposition
Jumeaux monoz 50 %
Jumeaux monoz, DR3 ou 4 70 %
50% de la susceptibilité n’est pas expliquée par ces 2 facteurs
Bcp d’autres gènes de prédisposition
Le risque d’être diabétique pour un apparenté au
1er degré est x10 /pop générale même s’il reste
Terrain génétique de prédisposition
minime
hautement multigénique
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2c. Facteurs environnementaux
• Expliqueraient au moins 50 % de la pathogénie
•Rôle de l’environnement ds l’expression ou non de cette puisque 50 % des paires de jumeaux sont non
susceptibilité génétique
concordants
Le déterminisme génétique et sa transmission ne répondent pas à
un schéma simple.
Infectieux ? : CMV, rubéole, Coxsackie : favoriseraient
l’expression des auto-antigènes pancréatiques
Protéines du lait de vache ?
• Mais aucun prouvé
3. SIGNES CLINIQUES 3b. Formes particulières
3a. Présentation clinique habituelle
• DT1 lent ou LADA
(Latent Autoimmune Diabetes of the Adult):
• Pic de fréquence de découverte: puberté
• Début souvent brutal
– aspect DT2 sous ADO
• Signes cardinaux :
– Début tardif (> 30 ans) et progressif (recours
Sd PUPD, amaigrissement, polyphagie
insuline > 6 mois)
–a v e c A ca n ti G A D +
• Examen pauvre : fonte musculaire
– insulinodépendance en 5 à 10 ans
• Acido-cétose inaugurale dans 30% des cas
– allèles HLA de susceptibilité au DT1 présents
• Peut survenir à tout âge: 50% découvert avant 20 ans, 30%
après 30 ans
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•Diabète type 1B (ou idiopathique)
–Marqueurs d’autoimmunité absents
chez un patient présentant un DT1 typique
Diabète de type 2
avec nécessité vitale d’insuline
–Correspond à un faible nombre de patients avec DT1
–+ fréquent dans les populations africaines
–Pas de réaction autoimmune
–Début souvent brutal suivi souvent période de rémission
2. ASPECTS CLINIQUES
1. EPIDEMIOLOGIE
– Signes cliniques le + souvent absents
ou stade de complications
– 10 x plus fréquent que le DT1
– Peut être méconnu pendant des années chez un
patient asymptomatique
– 2.7 millions de DT2 (4% de la population)
– Syndrome métabolique
– Prévalence = 2.78 %
TT >102 cm (H), ou 88cm (F)
HTA ou PA > 130/85 mmHg
TG > 1.5 g/l
HDL-C <0,4 (H) ou < 0,5 (F) g/l
GAJ > 1.10 g/l
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3. ETIOLOGIE (mal connue)
3a. Prédisposition génétique
PROFIL TYPIQUE DU DT2
Rôle essentiel
–Âge > 40 ans
Concordance +++ chez les jumeaux monoz : 90 à 100%
–IMC > 27 kg/m2 Jumeaux hétérozygote : 40%
1 Apparenté au 1er degré : 10 à 30%
2 parents diabétiques : 30 à 60 %
– Pas de cétonurie
Prévalence inter-ethnique (indiens Pima)
–AF de DT2
Mode de transmission inconnu
Origine polygénique +++
4. PHYSIOPATHOLOGIE
4a. Insulinorésistance
3b. Facteurs d’environnement
= Incapacité de l’insuline à obtenir une réponse
Obésité androïde
maximale au niveau de ses organes cibles (foie
et T périph (muscle))
Alimentation
Sédentarité
Constante dans le DT2
Favorisée par l’obésité abdominale
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Insulinorésistance
Mécanismes cellulaires de l’insulinorésistance
–Au niveau hépatique :
↑ prod° hépatique de glucose
– Anomalie de liaison de l’insuline à son récepteur
par ↓ du nb de récepteurs
hyperglycémie à jeun
(/ Down régulation par hyperinsulinisme chronique)
– Anomalie de transduction du signal insulinique
–Au niveau T périph :
– Anomalie des systèmes effecteurs
↓ utilisation du glucose en période post prandiale (muscle
Trouble de synthèse, ou de transduction ou translocation
des transporteurs au sein des tissus (GLUT 4)
squelettique)
défaut de captation muscu du glucose
HGPO :
4b. Insulinopénie relative
(Hyperglycémie Provoquée Per Os)
réponse biphasique de l’insuline
– = Insuffisance de sécrétion d’insuline compte tenu du
niveau de la glycémie
- Pic précoce dans les premières min
(libération de l’insuline déjà présente dans les cellules)
– Modification de la réponse insulinique à l’HGPO :
• Perte de la phase précoce de la sécrétion d’insuline
puis
• Perte du caractère pulsatile de la sécrétion d’insuline
• Hyperglucagonémie
- Seconde phase de sécrétion plus longue, moins intense
– Déficit évolutif, inéluctable,
(sécrétion d’insuline sous l’influence de l’agent stimulant,
s’aggravant avec l’âge et la durée du DT2
le glucose en général)
insulino-réquérence
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Diabète de type 2
4c. Glucotoxicité et lipotoxicité
% de cellules β fonctionnelles
Hyperglycémie → cercle vicieux
→ aggrave l’insulinorésistance
→ aggrave le défaut d’insulinosécrétion
Augmentation du flux d’acides gras libre dans la
cellule bêta
années
1. Diabète de type MODY
(Maturity Onset Diabetes of the Young)
Forme rare de diabète : 2 à 5% des DT2
Forme monogénique de diabète.
Autres diabètes
Mutation à l’état hétérozygote
6 entités monogéniques différentes (MODY 1 à 6):
mutations sur gène codant pour des facteurs de transcription
SAUF MODY 2 (mutation gène enzyme)
MODY 2 et 3 les + fréquents
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MODY 2
MODY 3
Mutation gène de glucokinase (bras court Chromosome7)
Mutation Gène HNF-1 α (Hepatocyte Nuclear Factor1 α ), ch 12
(glucokinase : rôle de « sensor » du glucose ds C béta)
20 % des MODY en France
50% des cas de MODY (en France)
Anomalies profondes de l’insulinosécrétion
Transmission autosomique dominante à forte pénétrance+++
= Forme sévère de diabète post pubertaire
Age de survenue avant 25 ans, poids normal
Sujet < 25 ans, Poids normal
Absence de marqueur de diabète de type 1
Hyperglycémie sévère sans cétose, pas d’Ac
Hyperglycémie modérée asymptomatique
30 à 50 % : évolution vers l’insulinoréquérence
peu de complications
Complications microangiopathiques +++
Sensible au régime et aux ADO
3. Diabètes pancréatiques
2. Diabètes par cytopathie mitochondriale
•Pancréatectomie totale ou partielle / traumatisme
Cause rare de diabète
•Cancer du pancréas :
Prévalence 0.06%
Rechercher cette étiologie chez un patient > 50 ans, surtt si pas de
surpoids et pas d’ATCD familiaux
Déficit enzymatiques de la chaine respiratoire mitochondriale
Mutation de l’ADNm transmission maternelle •Pancréatite chronique calcifiante +++.
OH= facteur prédominant dans les pays industrialisés (> 70 %)
Évolue souvent vers l’insulinoréquérence
MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness)
Carence en glucagon. Faibles besoins insuliniques
-diabète et surdité à transmission maternelle
Risque important d’hypoglycémies
-dystrophie maculaire réticulée
-cardiomyopathie
•Hémochromatose : gravité du diabète en relation avec le degré de
surcharge en fer
•Mucoviscidose
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