ETUDE DE L'INDUCTION DE TOLERANCE ET DE LA PRESERVATION DES GREFFONS DANS UN MODELE DE TRANSPLANTATION D'ILOTS PANCREATIQUES CHEZ LA SOURIS DIABETIQUE

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MINISTERE DE LA JEUNESSE DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la vie et de la terre Mémoire présenté par Sébastien Giraud Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes ETUDE DE L'INDUCTION DE TOLERANCE ET DE LA PRESERVATION DES GREFFONS DANS UN MODELE DE TRANSPLANTATION D'ILOTS PANCREATIQUES CHEZ LA SOURIS DIABETIQUE Soutenu le 12 Juin 2006 Devant le jury : Président : Pr. J.C. Gluckman Rapporteur: Dr B. Canque Examinateur : Dr F. Kleinclauss Responsable scientifique : Pr. B. Barrou Laboratoire EPHE : INSERM EMI-13, IUH, Centre Hayem, 1 avenue Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10 ; (Bruno Canque) Laboratoire d'accueil : INSERM U543, Faculté de médecine de la Pitié Salpetrière, 91 bd de l'Hôpital, 75013 Paris ; (Benoit Barrou) ETUDE DE L'INDUCTION DE TOLERANCE ET DE LA PRESERVATION DES GREFFONS DANS UN MODELE DE TRANSPLANTATION D'ILOTS PANCREATIQUES CHEZ LA SOURIS DIABETIQUE Le traitement actuel pour les patients atteints du diabète de type-1 est l'insulinothérapie. Cependant, cette thérapie est contraignante et n'empêche pas les complications dégénératives de la maladie. Une alternative judicieuse est la greffe d'îlots de Langerhans (cellules productrices d'insuline).

  • polypeptides pancréatiques

  • greffe d'îlots de langerhans

  • allogreffes sans traitement immunosuppresseur

  • rapamycine fkbp

  • point des protocoles d'induction de tolérance

  • difficultés d'isolement et de conservation des îlots de langerhans

  • durée de survie


Publié le : jeudi 1 juin 2006
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MINISTERE DE LA JEUNESSE DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA
RECHERCHE


ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
Science de la vie et de la terre

Mémoire présenté par
Sébastien Giraud
Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes



ETUDE DE L’INDUCTION DE TOLERANCE ET DE LA
PRESERVATION DES GREFFONS DANS UN MODELE DE
TRANSPLANTATION D’ILOTS PANCREATIQUES CHEZ
LA SOURIS DIABETIQUE


Soutenu le 12 Juin 2006
Devant le jury : Président : Pr. J.C. Gluckman
Rapporteur: Dr B. Canque
Examinateur : Dr F. Kleinclauss
Responsable scientifique : Pr. B. Barrou

Laboratoire EPHE : INSERM EMI-13, IUH, Centre Hayem, 1 avenue Claude Vellefaux 75475 Paris
cedex 10 ; bruno.canque@chu-stlouis.fr (Bruno Canque)
Laboratoire d’accueil : INSERM U543, Faculté de médecine de la Pitié Salpetrière, 91 bd de
l’Hôpital, 75013 Paris ; benoit.barrou@gmail.com (Benoit Barrou)
ETUDE DE L’INDUCTION DE TOLERANCE ET DE LA PRESERVATION DES GREFFONS
DANS UN MODELE DE TRANSPLANTATION D’ILOTS PANCREATIQUES CHEZ LA SOURIS
DIABETIQUE

Le traitement actuel pour les patients atteints du diabète de type-1 est l’insulinothérapie. Cependant,
cette thérapie est contraignante et n’empêche pas les complications dégénératives de la maladie. Une
alternative judicieuse est la greffe d’îlots de Langerhans (cellules productrices d’insuline). Elle consiste à ne
remplacer que la seule partie atteinte du pancréas, mais cette approche est encore limitée par les difficultés
d’isolement des îlots et par la nécessité d’un traitement immunosuppresseur. A l’heure actuelle, les objectifs
majeurs de la recherche en transplantation sont d’une part, d’améliorer la fonctionnalité des greffons et
d’autre part, de mettre au point des protocoles d’induction de tolérance qui permettraient de réaliser des
allogreffes sans traitement immunosuppresseur. Mes travaux ont porté sur ces 2 objectifs dans un modèle
d’allogreffe d’îlots de Langerhans murins chez la souris diabétique.

La première étude a porté sur l’induction de tolérance à une allogreffe d’îlots, par déplétion spécifique
des cellules T alloréactives en division. Cette déplétion s'effectue à l’aide d’un gène suicide TK (Tymidine
EPHE Banque de Monographies SVT 1Kinase du virus HSV-1), présent dans les lymphocytes T matures, qui, associé au Ganciclovir (GCV) durant
14 jours, entraîne la mort des cellules T activées en division. Les résultats obtenus indiquent qu’une
déplétion des cellules T alloréactives (durant 14 jours) conduit à l’induction de tolérance vis-à-vis de
+ +l’allogreffon et que celle-ci est induite et maintenue par une population lymphocytaire CD4 CD25
(lymphocytes T régulateurs). De plus, nous avons montré que le transfert de tolérance pouvait se faire par
mécanisme cellulaire via les splénocytes des animaux tolérants. Ceci prouve que la perturbation de
l’équilibre « cellules effectrices/régulatrices » dans notre modèle conduit à l’induction d’une tolérance
dominante et infectieuse. Ces travaux doivent être poursuivis afin de caractériser (notamment par
l’intermédiaire du marqueur FoxP3) la population lymphocytaire responsable de cette tolérance et pouvoir
déterminer son potentiel sur la survie d’une allogreffe. La génération de cellules T régulatrices spécifiques
d’alloantigènes pourrait s’avérer un outil majeur dans la thérapie cellulaire.
Suite aux problèmes de rendement et de fonctionnalité des îlots au cours de l’isolement, nous avons
testé une nouvelle « Solution de Conservation des Organes et des Tissus (S.C.O.T) » afin d’améliorer la
fonctionnalité et la survie des greffons. Cette solution est normopotassique et contient un colloïde neutre et
atoxique : le polyethyleneglycol (PEG) 20kDa. Les résultats obtenus dans l’isolement et la transplantation
d’îlots pancréatiques indiquent clairement que cette solution a permis de mieux conserver la fonctionnalité
cellulaire, réduisant les phénomènes inflammatoires au niveau du greffon et diminuant ainsi le nombre
d’îlots à greffer. Cette solution a aussi permis d’augmenter la durée de survie des allogreffes par
immunomasquage des antigènes de surface du greffon (effets immunoprotecteurs du PEG 20kDa). Nos
travaux démontrent ainsi, qu’une simple solution de préservation permet à la fois d’améliorer la
fonctionnalité cellulaire et de limiter de façon transitoire les phénomènes inflammatoires. Elle permet aussi,
grâce aux PEG, de réduire la reconnaissance alloantigénique prolongeant ainsi la durée de survie d’une
allogreffe. Il est fort probable que ces effets à court terme aient un impact bénéfique sur la survie du greffon
au long terme.
La transplantation devrait s’orienter vers l’utilisation de solutions de préservation normopotassiques,
contenant des PEG, afin d’améliorer, in vivo, la prise de fonction des greffons et leurs durée de survie.
L’étude du potentiel des Lymphocytes T régulateurs ouvre un vaste champ de perspectives thérapeutiques. Il
est probable que dans les années à venir, des essais cliniques utilisant ces populations, soient réalisés dans le
traitement des maladies auto-immunes et en transplantation.

TABLE DES MATIERES

AVANT PROPOS………………………………………………………………….……….p.1

INTRODUCTION………………………………………………………………………….p.2
I/ Le diabète…………………………………………………………………………………p.2
I.1/ Morphologie du pancréas……………………………………………………...p.3
I.2/ Le diabète de type I…………………………………………………………….p.6
I.3/ Les traitements…………………………………………………………………p.9
I.3.1/ L’insulinothérapie……………………………………………………p.9
I.3.2/ La transplantationp.9
La greffe de pancréas vascularisé
La greffe d’îlots de Langerhans
Les traitements immunosuppresseurs
Solutions pour la thérapie du diabète

II/ Immunologie de la transplantation…………………………………………………...p.20
II.1/ Antigènes de transplantation allogénique…………………………………..p.20
II.2/ Rejet d’allogreffe…………...………………………………………………...p.22
EPHE Banque de Monographies SVT 2II.2.1/ rejet suraigu………………………………………………………..p.22
II.2.2/ rejet aigu……………………………………………………………p.22
II.2.2.1/ Phase de sensibilisation……………………………………….….p.23
II.2.2.1.1/ Alloreconnaissance …………………………………………….p.23
II.2.2.1.2/ Sensibilisation et migration lymphocytaire…………………..p.29
II.2.2.2/ Etape effectrice…………………………………………………...p.30
II.2.3/ rejet chronique……………………………………………………..p.31
II.3/ Tolérance immunitaire………………………………………………………p.33
Tolérance centrale périphérique
Principe du système gène suicide HSV1-TK/GCV



ABREVIATIONS



ADN : acide désoxyribonucléique
ATP : acide triphosphate
BSA : Bovine Serum Albumin
BTC-mPEG : benzotriazole carbonate methoxyPEG
CD : Cluster de différenciation (ex : CD4, CD8, CD62L…)
CDK: cycline-dependent kinases
CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité
C-mPEG: cyanuric chloride activated mPEG
CO : Dioxyde de carbone2
Con A: Concanavalin A
DID: Diabète Insulino-dépendant
DNID : Diabète Non Insulino-dépendant
EDTA : ethylenediaminetetraacetic acid
FACS: Fluorescence Activated Cell Sorting
FITC : Fluorescéine Isothiocyanate
FKBP: FK binding protein
FRAP: FKBP-rapamycine associated protein
GAD : glutamate décarboxylase
GCV : Ganciclovir
GIP: gastric inhibitory polypeptide
GK: glucokinase
GLP1: glucagon like peptide
Glut-2 : transporteur de Glucose
GMCSF: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
EPHE Banque de Monographies SVT 3GPAGR : greffe pancréatique après greffe rénale
GPI : greffe isolée
GSPR : greffe simultanée pancréas-rein
HA : Hémagglutinine
HBSS: Hanks’ Balanced Salt Solution
HCL: Acide Cloridrique
HES: Hydroxyethyl Starch
HLA DR3-DR4 :
HRP : Horseradish Peroxydase
HGPP : Hyperglycémie provoquée par voie intra-péritonéale
HSV : Herpes Simplex Virus
IFN-g: Interféron-g
IL: Interleukine (ex : IL-2, IL-4….)
IP : Intra-péritonéale
IV : Intra-veineuse
IP3: Inositol-TriPhosphate
kDa : kilo Dalton
MLIC: Mixed Islet Lymphocyte Coculture
mTOR: mammalian target of rapamycine
NF-AT: nuclear factor of activated T cell
NFP : Non Fonction Primaire
NK: natural killer
PBS : Phosphate Buffer Solution
PE : Phycoérythrine
PEG : Polyéthylèneglycol
PIP2: phosphatidyl-inositol-diphosphate
PP : polypeptides pancréatiques
RAFT1: rapamycine FKBP target
RLO : radicaux libres oxygénés
S.C.O.T : solution de conservation des organes et des tissus
SPA-mPEG : N-hydroxysuccinimidyl ester of mPEG propionic acid
STZ : Streptozotocine
SVF: Sérum de Veau Fœtal
TCR : T Cell Receptor
TGFb: transforming growth factor b
TK: Tymidine Kinase
TNF-b: Tumor Necrosis Factor-b
UW: University of Wisconsin
VCAM: vascular cell adhesion molecule
VIP: vasoactive intestinal polypeptide
Avant propos

EPHE Banque de Monographies SVT 4
Le diabète, qui touche environ 80 millions de personnes dans le monde, est provoqué par un
défaut de production d’insuline. Le seul traitement pour de nombreux patients est l’administration
exogène d’insuline. Plusieurs injections par jour sont nécessaires pour obtenir un équilibre glycémique
acceptable faute de quoi surviennent des risques de comas hyper et hypoglycémiques (complications
aiguës) ainsi que des complications dégénératives aboutissant à la mort.

Une alternative thérapeutique extrêmement séduisante est la greffe d’îlots de Langerhans, la
partie endocrine du pancréas responsable de la production régulée d’insuline. Cette approche est encore
limitée par :
- les difficultés d’isolement et de conservation des îlots de Langerhans, qui ne représentent que
2% du pancréas.
- la nécessité d’un traitement immunosuppresseur au long terme dans le cas d’une allogreffe.

Les buts majeurs de la recherche en immunologie de transplantation sont donc :
- d’améliorer la conservation de la fonctionnalité des greffons
- et de mettre au point des protocoles d’induction de tolérance qui permettraient de réaliser des
allogreffes sans traitement immunosuppresseur.

Mes travaux se sont axés sur ces deux aspects, ils représentent 2 études :

- l’étude d’une nouvelle solution de préservation cellulaire afin d’améliorer la fonctionnalité et
la survie des îlots durant l’isolement et la période post-greffe immédiate.
- l’induction d’une tolérance immunitaire à une allogreffe d’îlots pancréatiques qui permettrait
d’éviter les complications à long terme d’un traitement immunosuppresseur.

INTRODUCTION

I/ Le diabète

Le diabète affecte plus de 14 millions de personnes en Europe. L’accroissement de sa fréquence
concerne les deux grandes catégories de diabète, à savoir le diabète de type I et le diabète de type II.

Le diabète est une maladie métabolique qui se définit par une augmentation constante du
taux de glucose dans le sang (hyperglycémie). On parle généralement de diabète lorsque l’on constate,
à deux reprises, une glycémie à jeun supérieure ou égale à 1,40 g/L. La normoglycémie se situe entre
0,80 et 1,10 g/L à jeun (chez l’homme).

Le terme de diabète recouvre deux maladies différentes :
EPHE Banque de Monographies SVT 5
- le diabète de type I, ou diabète insulinodépendant (DID), d’origine auto-immune, représente 10
à 15 % des diabètes totaux. Il survient le plus souvent avant l’âge de 20 ans. Il se traduit par une
déficience de sécrétion d’insuline (hormone hypoglycémiante, favorisant l’entrée du glucose dans les
tissus) [Grimaldi, 1998]. Il touche 250 000 patients en France et son incidence annuelle en dessous de
20 ans est de 7,2/100 000 habitants.

- le diabète de type II, ou diabète non insulinodépendant (DNID), représente 85 à 90% des
diabètes totaux. Il survient le plus souvent après 50 ans [Grimaldi, 1998]. Il est dû à une diminution de
la production d’insuline par le pancréas à laquelle s’ajoute souvent une mauvaise utilisation de cette
hormone par l’organisme.

L’organe atteint est le pancréas. Il est constitué d’une partie exocrine (96%) et d’une partie
endocrine (2%), seule cette dernière partie, contenant les îlots de Langerhans, est atteinte par le diabète.




I.1/ Morphologie du pancréas

Chez l'homme le pancréas est un organe situé profondément dans l'abdomen, derrière l'estomac,
devant et au dessus des reins. Il est formé d'une tête enchâssée dans le duodénum, d'un corps et d'une
queue.
La différenciation des cellules endothéliales embryonnaires aboutit à la formation de deux
tissus distincts:
- d’une part, des sacs glandulaires ou acini, communiquant par des canaux excréteurs avec le
duodénum et l’intestin, qui représentent le tissu glandulaire exocrine (responsable de la sécrétion
externe);
- d’autre part, des éléments glandulaires groupés en amas, ou îlots de Langerhans, dont la sécrétion
se déverse dans des capillaires sanguins, ce qui en fait un tissu endocrine (responsable d’une
interne).
Ces deux tissus sont parfois anatomiquement séparés, comme chez certains vertébrés inférieurs,
mais en général le tissu endocrine est disséminé, au sein du parenchyme glandulaire exocrine (comme
chez les mammifères).
La queue du pancréas, située derrière l'estomac, au contact de la rate, est celle qui possède la
densité la plus élevée d’îlots producteurs d’insuline.

Le pancréas exocrine

Le pancréas exocrine produit des enzymes indispensables à la digestion constituant le suc
pancréatique. La quantité quotidienne de suc pancréatique sécrétée chez l’homme oscille entre 1000 et
3000 ml, soit environ 20 ml par kg. Cette fonction n’est pas atteinte au cours du diabète.
EPHE Banque de Monographies SVT 6
Le pancréas endocrine

Les îlots de Langerhans constituent environ 2% de la masse totale du pancréas. Ces îlots de
Langerhans sont des amas d’environ 1000 à 2000 cellules endocrines, disséminés au sein des lobules
acineux, ils sont caractérisés par une vascularisation propre. La partie endocrine, qui nous intéresse, est
constituée de différentes cellules ayant des rôles distincts :
- les cellules α productrices de glucagon (peptide hyperglycémiant).
- les cellules β de l’insuline hypoglyc
- les γ productrices de la somatostatine qui va avoir un effet inhibiteur sur le glucagon et
l’insuline.
- les cellules PP productrices de polypeptide pancréatiques stimulant la sécrétion de HCl.

Chez les mammifères, la sécrétion d’insuline par les cellules b joue un rôle majeur dans
l’homéostasie énergétique et le contrôle de la glycémie. Une augmentation du débit de sécrétion de
l’insuline est le seul moyen dont l’organisme dispose pour lutter contre l’hyperglycémie, alors qu’il
existe plusieurs facteurs nerveux ou hormonaux hyperglycémiants dont la libération est déclenchée par
l’hypoglycémie.

Le glucose est le signal régulateur majeur de la biosynthèse et de la sécrétion de l’insuline. Le
glucose, sur la membrane plasmique de la cellule b, pénètre facilement dans la cellule grâce à l’action
d’une protéine favorisant l’entrée de ce sucre (transporteur de Glucose: Glut-2). Cependant, on connaît
de nombreux autres facteurs induisant la sécrétion d’insuline: des nutriments (des sucres autres que le
glucose, des acides aminés, les corps cétoniques et les acides gras), des neuromédiateurs (acétylcholine,
vasoactive intestinal polypeptide: VIP), des signaux hormonaux (gastric inhibitory polypeptide: GIP,
glucagon like peptide: 1-GLP1, cholécystokinine) et des agents pharmacologiques (sulfonylurées).
Certains signaux hormonaux et les nutriments atteignent la cellule b par l’intermédiaire du système
vasculaire de l’îlot, alors que d’autres signaux hormonaux et les neurotransmetteurs sont libérés au
voisinage immédiat de la cellule b, à partir d’autres cellules endocrines (cellules a et g) ou des
terminaisons des fibres sympathiques et parasympathiques innervant l’îlot.
La réponse de la cellule b aux régulateurs physiologiques est rapide et se produit dans les
secondes qui suivent l’exposition au stimulus et s’annule aussi rapidement. La libération du glucagon
par les cellules a est déclenchée par un faible taux de glucose sanguin. La somatostatine pancréatique
permet de moduler la sécrétion d’insuline et de glucagon. Les analyses des flux micro-vasculaires au
sein des îlots suggèrent que la sécrétion des cellules acineuses peut inhiber la libération de
somatostatine des îlots. La fonction biologique du PP reste peu connue, car les cellules PP ne sont pas
associées à des syndromes spécifiques.




EPHE Banque de Monographies SVT 7I.2/ Le diabète de type I

Certaines découvertes ont permis d’établir la nature auto-immune du diabète de type I, telles
que:
- de l’infiltration des îlots de Langerhans par les lymphocytes, contemporaine de la destruction
des cellules b insulino-sécrétrices,
- de la détection d’auto-anticorps circulants reconnaissant des antigènes insulaires sur des
pancréas normaux et,
- de l’association de la maladie à des allèles HLA de classe II (Human Leucocyte Antigene).
L'association antigène HLA DR3-DR4 est fréquente (40%) dans la population diabétique alors qu'elle
est exceptionnelle dans la population non diabétique.

Le processus conduisant à la destruction des îlots de Langerhans implique un processus auto-
immun, précédent le syndrome hyperglycémique et son cortège de signes cliniques. Néanmoins, le ou
les antigènes qui initient le DID ne sont pas connus :
- des facteurs environnementaux pourraient être à l'origine du déclenchement du processus auto-
immunitaire. Ils pourraient expliquer « le gradient nord-sud » du DID : en effet, un enfant finlandais a
7 à 8 fois plus de risque de développer un diabète insulino-dépendant qu'un enfant français. Le stress
psychologique familial pourrait intervenir dans le déclenchement ou la progression du processus auto-
immun à l’origine du diabète au cours de la première année de vie [Sepa et al, 2005].
- Le rôle des virus dans la pathogénie du diabète de type 1 est suspecté mais non démontré. La
haute prévalence du diabète de type 1 (environ 20 %) en cas de rubéole congénitale ou la présence du
virus coxsackie B4 isolé dans le pancréas d'enfant décédé lors d'une acido-cétose inaugurale, sont des
arguments en faveur de cette hypothèse. Certains virus pourraient présenter un antigène commun avec
des protéines de cellule b (virus coxsakie ou cytomégalovirus) [Tong J.C, 2002]. L'infection virale
pourrait être responsable d’une inflammation favorisant par différents mécanismes le développement de
la réaction auto-immune au niveau pancréatique [Filippi C, 2005 - Cavallo M.G, 1992].
- l’enzyme GAD (Glutamic Acid Décarboxylase) semble être à ce jour l’antigène cible
initiateur, cette enzyme est ubiquitaire mais est exprimée au niveau pancréatique. Les anticorps anti-
GAD étant les premiers dépistés [Christie et al, 1992 – Diaz et al, 1992]. Certaines expériences chez les
animaux montrent que l’immunisation avec l’antigène GAD prévient le diabète [Jun et al, 2002],
prouvant ainsi le rôle très important de cet antigène dans le déclenchement de la maladie autoimmune.
Les anticorps anti-glutamate décarboxylase (anti-GAD65) reconnaissent une enzyme impliquée dans la
conversion de l’acide glutamique en acide g-aminobutyrique (GABA), dont la distribution est limitée
au système nerveux central et périphérique, aux îlots et aux spermatozoïdes. La séquence de GAD65
est similaire à celle de la protéine P2-C du virus Coxsackie B [Tong J.C, 2002]. Les anticorps anti-
GAD sont présents chez 50 à 80% des nouveaux diabétiques de type 1 et chez moins de 2% des sujets
normaux. L’expression de ces anticorps augmente avec l’âge et est plus fréquente chez les sujets HLA-
DR3. Ils persistent plusieurs années après le diagnostic [Delgrange E, 2001].

Le processus auto-immun débute plusieurs années avant l’apparition du diabète. Chez l’homme
dans la pathogenèse du DID, une infiltration des îlots par des cellules mononuclées, appelée insulite, a
EPHE Banque de Monographies SVT 8+ +été mise en évidence. Il s’agit en majorité des lymphocytes T (LT) CD4 et surtout CD8 (CD =
Cluster de Différenciation), auxquels s’associent des macrophages et des lymphocytes B.
+Les LT CD4 et CD8 sont directement impliqués. Le LT CD4 agit dans les réactions
+inflammatoires et stimule les LT CD8 cytotoxiques et les lymphocytes B. Il existe 2 voies de
destruction :
- la première est une réaction immunitaire à médiation humorale où le lymphocyte T interagit avec
un peptide présent sur les cellules b de l’îlot de Langerhans, présenté par une cellule présentatrice
d’antigène (CPA). Cette interaction conduit principalement à la libération de cytokines et de radicaux
+libres, mais aussi à la production de lymphokines par les LT CD4 et à l’activation des lymphocytes B
produisant des anticorps anti antigènes de cellules b.
+- la seconde voie est une réaction immunitaire à médiation cellulaire où les LT CD8 interagissent
directement avec une cible de surface de la cellule b pour initier un processus cytotoxique.

Peu d’informations sont disponibles concernant la pathogenèse du DID chez l’homme. De
nombreuses limitations interviennent en effet pour sa compréhension: l’hétérogénéité génétique, les
variations environnementales et la difficulté d’obtention de tissu pancréatique pour des études
histologiques.

L’élévation de la glycémie suppose une destruction de 80 à 90% des cellules β. Il en résulte une
hyperglycémie qui à long terme entraîne de sévères complications touchant de nombreux organes comme les yeux, le rein, les vaisseaux
et les nerfs.

En raison de l’hyperglycémie chronique et/ou de son association à d’autres facteurs de risque
cardiovasculaire comme l’excès de triglycérides sanguins, l’obésité, l’hypertension artérielle, la
sédentarité..., le diabète favorise le développement de plaques graisseuses (athérosclérose) au niveau
des grosses artères (macroangiopathie).
Le vieillissement accéléré des artères coronaires du cœur détermine ainsi une mortalité
prématurée chez les diabétiques, en particulier chez les femmes, habituellement protégées contre les
maladies cardiovasculaires jusqu’à la ménopause.
- La probabilité de développer un infarctus du myocarde mortel est multipliée par quatre chez un
sujet diabétique.
- Les diabétiques sont deux fois plus enclins que les personnes non diabétiques à développer une
artérite des membres inférieurs, un risque accru s’ils fument beaucoup.
- Enfin, ces patients sont plus souvent victimes d’accidents vasculaires cérébraux que les non
diabétiques.
Si l’atteinte des gros vaisseaux (macroangiopathie) fait la gravité de la maladie diabétique
(infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux), celle des petits vaisseaux comme les
artérioles et les capillaires (microangiopathie) induit des complications propres au diabète. Cette
EPHE Banque de Monographies SVT 9microangiopathie est directement en rapport avec l’hyperglycémie. L’atteinte des petits vaisseaux
irriguant la rétine détermine ainsi des altérations visuelles, qui passent longtemps inaperçues mais
peuvent aboutir à une cécité. La circulation sanguine est également souvent moins bonne au niveau des
vaisseaux des pieds. Ceci aggrave les conséquences d’une éventuelle atteinte des grosses artères des
jambes et explique la nécessité de recourir parfois à une amputation des orteils lorsque ceux-ci ne sont
plus suffisamment irrigués. De plus, le diabète expose à des lésions précoces des petits vaisseaux
irriguant les reins, avec le risque de voir se développer une insuffisance rénale.
La plupart des diabétiques présentent de nombreux facteurs de risque dont les effets négatifs se
renforcent mutuellement. Il est donc fondamental de normaliser le taux de glucose sanguin grâce au
régime alimentaire et à la prise de médicaments anti-diabétiques oraux ou d’insuline. Il est nécessaire
de rétablir une normoglycémie précise et constante chez les sujets diabétiques afin de limiter les
complications dégénératives du diabète.


I.3/ Les traitements

I.3.1/ L’insulinothérapie

Cette technique vise à remplacer, d’une part, l’insulinosécrétion physiologique par des
injections d’insuline lente et d’autre part, les pics d’insulinémie prandiale par l’injection d’insuline
rapide avant chaque repas. En effet, un sujet sain présente une insulinosécrétion basale continue,
persistante, à laquelle vient s’ajouter des pics insulinosécrétoires lors du repas [Grimaldi, 1998].
L’insulinothérapie ne permet pas toujours de réguler parfaitement l’équilibre glycémique
des patients diabétiques. Le traitement est très contraignant puisque il nécessite plusieurs injections
quotidiennes d’insuline, une surveillance alimentaire stricte et un contrôle régulier de la glycémie. De
plus, l’insulinothérapie n’évite pas toujours les nombreuses complications dégénératives dues au DID
puisque l’excès de glucose perturbe les échanges entre le sang et les tissus.

Le traitement idéal du diabète reste donc à découvrir. Il devrait théoriquement permettre
d’atteindre deux objectifs complémentaires :
- la normalisation de l’équilibre glycémique tout en limitant au minimum les contraintes
imposées aux patients.
- le ralentissement, voire la prévention des complications dégénératives de la maladie.


I.3.2/ La transplantation

La transplantation d’organes est devenue une thérapeutique commune, permettant de pallier les
défaillances d’organes majeurs. Actuellement, le seul espoir de normalisation de l’équilibre
glycémique, pour un patient diabétique insulinodépendant, réside dans la transplantation de tissu
endocrine pancréatique sain, c’est-à-dire des cellules β productrices d’insuline.
EPHE Banque de Monographies SVT 10

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